《涎腺惡性多形性腺瘤中E-cadherin表達沉默的組蛋白甲基化調控》是依託上海交通大學，由田臻擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：涎腺惡性多形性腺瘤中E-cadherin表達沉默的組蛋白甲基化調控
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：田臻
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
惡性多形性腺瘤(Ca-ex-PA)是常見惡性涎腺腫瘤，腫瘤中良、惡性成份共存，是很好的腫瘤研究天然模型。我們前期研究發現其惡變、侵襲與E-cadherin下調有關，DNA甲基化是致該基因下調的重要原因，但仍有部分病例其基因失活機理不明。H3K9等位點組蛋白甲基化修飾是與DNA甲基化、基因沉默密切相關的調控機制，並可能是基因沉默的始動者，我們構想組蛋白甲基化可能是上述部分病例E-cadherin失活的機制。與以往研究多基於細胞系或組蛋白總體修飾水平不同，本研究擬針對病理標本，通過對良、惡性成份E-cadherin基因啟動子區組蛋白甲基化修飾的差異性分析，包括H3K9、H3K4、H3K27等位點，結合體外動態抑制實驗結果，揭示E-cadherin特異性組蛋白甲基化修飾方式，探討其是否為獨立於DNA甲基化的另一表觀調控機制以及與腫瘤惡變、侵襲、預後相關性，為腫瘤治療提供靶點分析。
結題摘要
惡性多形性腺瘤（MPA）是常見唾液腺腫瘤，尋找有效預後評價指標及靶向治療靶點是其重要研究課題。361例MPA分析發現侵襲亞型是影響患者生存的主要亞型，T分期、N 分期是疾病特異性生存時間獨立預測因子。MPA中以肌上皮成分惡變為主（肌上皮癌亞型）者，總生存時間、疾病特異性生存時間、無病生存時間、無轉移生存時間均優於腺上皮成分惡變（腺癌亞型）為主病例，腫瘤細胞癌變亞型是侵襲性MPA重要預後評估指標，具有較強可操作性和臨床指導意義。侵襲性MPA腺癌亞型中E-cadherin表達明顯高於肌上皮癌亞型，E-cadherin與細胞分化類型相關但與預後無關。腺癌亞型CDH1啟動子區平均甲基化率低於肌上皮癌亞型，經去甲基化藥物處理後，肌上皮癌細胞CDH1甲基化率顯著降低，E-cadherin蛋白和mRNA表達升高，細胞遷移能力降低，相反，體外加入TGF-β1，使腺癌細胞CDH1甲基化程度提高，蛋白和mRNA表達降低，細胞遷移能力提高，提示DNA甲基化是導致E-cadherin表達下調的機制之一，而H3K9me3與DNA甲基化發揮協同作用。在細胞構成與MPA類似的腺樣囊性癌(ACC)中同樣發現，H3K9me3表達在腺上皮和肌上皮細胞之間無差異，表達程度是患者總生存時間、無病生存時間的預測因子。ChIP on chip檢測發現與H3K9me3結合的基因有551個，其中EDNRB和CHL1與ACC中H3K9me3關係密切，H3K9me3可能通過調控EDNRB、CHL1在部分ACC中促進腫瘤生長、淋巴結轉移。MPA腺癌亞型不僅E-cadherin高表達，且Her-2癌基因高表達，陽性率為40.5%，Her-2表達與性別、組織學分級和N分期相關，高表達患者總生存時間和疾病特異性生存時間顯著降低，提示Her-2 擴增是MPA的重要分子事件，與細胞分化相關，是患者預後差的重要指標。因此對侵襲性MPA肌上皮癌亞型患者（大多數呈現E-cadherin低表達）和腺癌亞型的部分病例（呈Her-2擴增）分別採用去甲基化或/和組蛋白甲基化抑制劑、Her-2靶向治療是具有潛在套用價值的治療策略。除與腫瘤治療相關之外，某些分子標誌物在疑難病例診斷中亦具有很高價值，如MYB蛋白及基因擴增檢測有助於鑑別ACC和篩狀型基底細胞腫瘤。總之本研究結果將有助於MPA預後評估、為晚期患者提供新治療途徑，提高MPA患者生存率。
