《NLRP3炎性小體在腦缺血再灌注損傷中的作用及機制》是依託山東大學，由孫霞擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：NLRP3炎性小體在腦缺血再灌注損傷中的作用及機制
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：孫霞
- 依託單位：山東大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
NLRs家族在固有免疫炎症反應中發揮重要作用，NLRP3作為家族重要成員，與ASC，procaspase-1構成NLRP3炎性小體，成為目前研究熱點。固有免疫參與了腦缺血再灌注損傷(CIRI)中炎症反應的發生髮展，但NLRP3炎性小體在CIRI中的作用及機制在國內外研究領域尚無報導。本課題組已證實，腦缺血2h再灌注24h後缺血半暗區NLRP3表達上調，且與野生型小鼠模型相比，NLRP3-/-小鼠神經功能學評分及海馬錐體存活細胞數目明顯改善，腦梗死面積明顯減少，提示NLRP3在CIRI中發揮重要作用。我們擬建立NLRP3、ASC敲除小鼠和野生型小鼠的體內外CIRI模型，套用siRNA，轉染，免疫共沉澱等技術，首次從整體-腦組織-細胞多角度證明NLRP3炎性小體在CIRI中的作用，闡述其相關機制，為針對NLRP3炎性小體通路進行靶向治療提供堅實的理論基礎，為缺血性腦血管疾病的防治提供新的策略。
結題摘要
缺血性腦卒中是中風的主要類型，也是目前繼心血管疾病之後的第二大死亡原因，目前尚無有效治療措施。固有免疫參與了缺血性腦卒中炎症的發生髮展，是造成腦缺血繼發性腦損傷的關鍵因素之一。NLRs家族在固有免疫炎症反應中發揮重要作用，NLRP3及NLRP2作為家族重要成員，與ASC，caspase-1構成NLRP3及NLRP2炎性小體，成為目前研究熱點，尤其是NLRP2炎性小體在腦缺血損傷中的作用及機制未見報導。本項目進行了系統的細胞及動物實驗，從整體-腦組織-細胞多角度證明了NLRP炎性小體在大腦中動脈栓塞及糖氧剝奪造成的動物及細胞的腦缺血模型中的作用，並對其作用機制進行了探討。研究表明，NLRP3, NLRP2, caspase-1 及ASC 在C57BL/6 小鼠腦缺血損傷後腦組織內表達明顯升高。NLRP3基因敲除或者shRNA 基因沉默NLRP2均可通過改善神經病學評分及減少腦梗死體積而減輕腦缺血損傷。接下來我們發現NLRP3及NLRP2可以通過促進白介素-1β (IL-1β)及白介素-18 (IL-18)的自分泌/旁分泌而加重星形膠質細胞凋亡。研究進一步表明NLRP2通過促進炎症反應而加重糖氧剝奪誘導的星形膠質細胞的損傷。NLRP2通過NF-κB信號通路參與了缺血性腦損傷。研究首次揭示，NLRP2作為重要的靶點分子通過NF-κB介導的神經血管損傷進而參與了腦缺血損傷過程，為此提供了理論依據。研究結果進一步補充了腦缺血發病的病理生理機制。藥物靶向NLRP3 或者NLRP2-介導的炎症反應可以為缺血性腦血管疾病的治療提供新策略。
