《NLRP3炎性體在胰腺纖維化中的作用及其調控機制》是依託上海交通大學，由顧海濤擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：NLRP3炎性體在胰腺纖維化中的作用及其調控機制
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：顧海濤
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
胰腺纖維化是導致胰腺組織和功能持續性、永久性損傷的重要原因。研究發現NLRP3炎性體受LPS等因素活化後，通過調節肝星狀細胞及成纖維細胞活性促進組織纖維化，然而NLRP3炎性體在胰腺纖維化中的作用及其調控機制仍待闡明。課題組前期研究發現在LPS聯合酒精誘導的胰腺炎模型中炎性體效應分子caspase-1、IL-1β參與胰腺壞死-炎症反應，並伴有胰腺星狀細胞活化及早期纖維化形成。結合“壞死-纖維化”學說，我們推測：胰腺星狀細胞受LPS等因素激活後高表達NLRP3炎性體，後者通過其效應分子在調控胰腺星狀細胞合成細胞外基質同時，促進壞死-炎症反應，並介導釋放胰腺星狀細胞活化所需的信號，從而直接和間接地調控胰腺纖維化。為證實該假說，本課題將對NLRP3炎性體在胰腺星狀細胞中的表達及其在體、內外實驗中對胰腺星狀細胞生物學特性和胰腺壞死-纖維化的影響及機制進行研究。希望為治療胰腺纖維化提供新思路。
結題摘要
隨著人們飲食結構的變化，慢性胰腺炎、胰腺癌的發病率將越來越高，因此對胰腺纖維化的研究不僅順應著社會的迫切需求，更有其臨床必要性。胰腺纖維化是導致胰腺組織和功能持續性、永久性損傷的重要原因。研究發現NLRP3炎性體受LPS等因素活化後，通過調節肝星狀細胞及成纖維細胞活性促進組織纖維化，然而NLRP3炎性體在胰腺纖維化中的作用及其調控機制仍待闡明。課題組前期研究發現在LPS聯合酒精誘導的胰腺炎模型中炎性體效應分子caspase-1、IL-1β參與胰腺壞死-炎症反應，並伴有胰腺星狀細胞活化及早期纖維化形成，因此我們推測：胰腺星狀細胞受LPS等因素激活後高表達NLRP3炎性體，後者通過其效應分子在調控胰腺星狀細胞合成細胞外基質同時，促進炎症反應，並介導釋放胰腺星狀細胞活化所需的信號，從而直接和間接地調控胰腺纖維化。為證實該假說，本課題將對NLRP3炎性體在胰腺星狀細胞中的表達及其在體、內外實驗中對胰腺星狀細胞生物學特性和胰腺炎症-纖維化的影響及機制進行了研究。 此研究表明：①LPS、酒精等外源性刺激可誘導PSCs活化，並誘導其高表達NLRP3炎性體活化效應分子caspase-1、IL-18、IL-1β等；②通過慢病毒轉染的方式特異性下調NLRP3炎性體的表達，胰腺星狀細胞表達細胞因子IL-18、IL-1β以及分泌細胞外基質SMA、Collagen的能力均受限，而其細胞增殖、轉移遷移能力在NLRP3基因干擾表達後，有所緩解；提示NLRP3炎性體參與調控胰腺星狀細胞的生物學特性及參與調控其分泌ECM的能力。③通過預先給予大鼠胰腺炎模型NLRP3炎性體效應分子IL-18預刺激後血清和蛋白學檢查發現NLRP3炎性體表達增多，胰腺炎症反應加重；TGF-β表達量增多，胰腺星狀細胞分泌ECM增加，病理學評分提示胰腺纖維化加重；體內實驗部分表明抑制NLRP3炎性體可調控胰腺星狀細胞的成纖維能力及胰腺炎症反應，提示NLRP3炎性體可能成為胰腺纖維化的調控靶點。 此課題的研究表明NLRP3炎性體通過調控PSCs細胞功能從而在調控胰腺炎症反應及纖維化形成過程中發揮重要作用。
