《B型肝炎病毒激活NLRP3炎性體致肝損傷的作用研究》是依託山東大學，由高立芬擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：B型肝炎病毒激活NLRP3炎性體致肝損傷的作用研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：高立芬
- 依託單位：山東大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
固有免疫在B型肝炎病毒(HBV)感染致免疫性肝損傷中發揮重要作用。HBV主要由肝內巨噬細胞識別，炎性體是巨噬細胞觸發炎症反應的分子平台，但在HBV感染中的作用未見報導。申請者發現B肝患者及HBV轉基因小鼠血清IL-1β升高，含HBV上清依賴於caspase-1及NLRP3刺激THP1細胞產生IL-1β，炎性體重構實驗表明HBV可促進NLRP3炎性體活化，另發現HBV轉基因小鼠肝組織中NLRP3蛋白的表達顯著高於正常小鼠，且HBV可調控宿主多種免疫分子表達，由此提出假說：HBV可調節NLRP3炎性體活化進而致肝損傷進程。為論證該假說，本項目利用臨床病例分析HBV與NLRP3炎性體的關係，深入研究HBV對NLRP3炎性體的激活及信號通路、HBV對NLRP3炎性體的調控及機制，利用動物模型驗證其在HBV感染致肝損傷中的作用。該研究將為B型肝炎發病機理提供新學說，並為HBV相關肝病干預提供新靶點。
結題摘要
B型肝炎病毒(HBV)嚴重危害人類健康，但其致免疫性肝損傷的作用尚不十分清楚，HBV主要由肝內巨噬細胞識別，炎性體是巨噬細胞觸發炎症反應的分子平台，其中NLRP3炎性體研究最為清楚。為明確NLRP3炎性體在HBV感染致肝損傷中的作用及其機制，在本項目中，建立急性B型肝炎模型，確定HBV可促進IL-1β的產生，利用NLRP3基因敲除小鼠，明確HBV通過激活NLRP3炎性體促進IL-1β的產生。利用細胞模型，研究HBV對小鼠及人巨噬細胞產生IL-1β及IL-18的影響，干擾NLRP3可抑制HBV的效應。利用NLRP3炎性體重構體系，明確HBV各基因片段對NLRP3炎性體具有激活作用，通過抗原清除實驗證實HBsAg參與促NLRP3炎性體活化的效應，加熱、紫外線照射處理可完全消除HBV激活NLRP3炎性體的作用，純化的HBV病毒及HBV各片段編碼蛋白均可刺激THP-1細胞產生IL-1β，發現HBV促進IL-1β的產生與鈣離子通道有關，另外，發現HBV可上調NLRP3蛋白的表達，並可促進ASC的分泌，相關作用機制仍在研究之中。通過該研究，明確HBV感染通過誘導NLRP3炎性體活化導致肝損傷的發生，為B型肝炎發病機理提供了新的理論學說，並為HBV相關肝病干預提供新的思路。 通過拓展研究，發現免疫調節分子Tim-4可抑制NLRP3炎性體的活化，並發現其與II型糖尿病患者IL-1β呈負相關，通過該研究拓展了免疫分子Tim-4的生物學作用，獲得國家自然科學基金面上項目一項。在本項目的資助下，培養博士研究生1名、碩士研究生4名，項目負責人及課題組成員多次參加國際及全國性會議，先後4次就本項目相關研究結果進行大會口頭報告，多次進行書面交流，得到相關領域專家的認可與高度評價。現已發表SCI收錄論文2篇，另有2篇論文正在發表之中。
