《瘦素通過NLRP3炎性體對SLE中Th17的調節作用及其機制》是依託復旦大學，由於一雲擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：瘦素通過NLRP3炎性體對SLE中Th17的調節作用及其機制
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：於一雲
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
系統性紅斑狼瘡（SLE）的發病與病理性效應T細胞高應答和/或調節性T細胞低應答導致的免疫紊亂有關，Th17作為一種病理性效應T細胞是SLE發病的重要致炎因素。目前一些研究表明NLRP3炎性體活化能上調Th17/IL-17的表達。瘦素是一種促炎因子，本課題組前期研究發現瘦素促進SLE中Th17應答，那么瘦素是否通過調節NLRP3炎性體促進Th17/IL-17應答而加重SLE的疾病活動度？本課題將圍繞該疑問展開研究，首先觀察瘦素是否通過激活NLRP3炎性體干預小鼠IL-1β、IL-18生成；其次觀察瘦素是否通過激活NLRP3炎性體/IL-1β/IL-18促進SLE中Th17應答；最後以pristane誘導野生型小鼠及瘦素缺陷小鼠狼瘡動物模型觀察瘦素是否通過激活NLRP3炎性體促進Th17應答而加速狼瘡小鼠的病程及加重疾病活動度，從而為SLE的臨床治療研究奠定基礎。
結題摘要
瘦素是一種促炎因子，目前發現其在多種自身免疫性疾病中發揮作用，我們前期研究中發現瘦素促進SLE中Th17應答，一些研究表明NLRP3炎性體活化能上調Th17應答。本研究主要探討瘦素是否通過活化NLRP3炎性體促進Th17應答而加重SLE的疾病活動度。另外，痛風患者大多存在肥胖，肥胖患者瘦素水平升高，而瘦素具有促炎作用，故推測瘦素在痛風發病中發揮重要作用。本研究發現瘦素在免疫性疾病（系統性紅斑狼瘡及急性痛風性關節炎）的發病中起重要作用。瘦素通過激活NLRP3炎性體促進小鼠RAW 264.7細胞分泌IL-18，通過激活NLRP3炎性體促進小鼠DC細胞分泌IL-1β和IL-18，促進狼瘡小鼠Th17 中NLRP3和IL-1β的表達。同時推測並驗證了急性痛風患者外周血瘦素水平升高，MSU誘導的小鼠足掌急性痛風炎症部位免疫組化可見瘦素聚集，提示瘦素參與急性痛風發作。瘦素促進MSU刺激的人滑膜細胞caspase-1及促炎因子IL-1β、IL-6上調，抑炎因子IL-37下調。瘦素缺陷的ob小鼠足掌急性痛風模型足掌腫脹度明顯減輕，病理HE染色示炎症細胞浸潤減少，補充瘦素後ob小鼠足掌腫脹及炎症細胞浸潤加重到野生型小鼠水平，表明瘦素加重急性痛風炎症。並進一步通過PCR array檢測瘦素相關的信號分子，證明瘦素通過mTOR、MAPK信號通路發揮促炎作用。Wt小鼠提前2小時注射mTOR抑制劑雷帕黴素後再用MSU誘導小鼠急性痛風炎症，注射雷帕黴素組小鼠足掌腫脹度明顯減輕，PCR檢測炎症因子IL-1β下降。表明瘦素相關靶點在免疫性疾病中存在治療價值。
