《TRIM31調控NLRP3炎性體參與肝癌進程的作用與分子機制》是依託山東大學，由韓麗輝擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：TRIM31調控NLRP3炎性體參與肝癌進程的作用與分子機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：韓麗輝
- 依託單位：山東大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
NLRP3炎性體是固有免疫領域的重要分子和研究熱點，其在腫瘤中的作用尚未闡明。申請者前期在國際上首次發現並報導了NLRP3炎性體在肝癌細胞中表達顯著下調，並且其表達水平與肝癌的TNM分期和病理Edmonson分級負相關，提示其表達失調參與了肝癌進程。但是NLRP3炎性體在肝癌細胞中表達失調的機制及其如何參與肝癌進程的機制尚不清楚，本項目中擬對此進行深入探討。我們首先對能夠調控NLRP3炎性體的分子進行了篩選，發現E3連線酶TRIM31在肝癌中顯著上調，並且能與NLRP3結合併抑制其表達。結合我們的研究基礎和該領域的前沿進展，我們擬在該項目中深入探索TRIM31負向調控NLRP3參與肝癌進程的作用，明確TRIM31調控NLRP3分子的關鍵結構域，並重點研究TRIM31-NLRP3 -mTOR軸在肝癌中的作用效應和機制。該研究將為闡明肝癌進展的分子機制和對其進行分子水平的靶向逆轉奠定基礎。
結題摘要
TRIM31是TRIM 家族的一個新成員，TRIM 分子能夠參與細胞的多種生理及病理過程。該項目率先開展了TRIM31在肝細胞肝癌中的作用效應與分子機制。我們首先在臨床標本中證實TRIM31在肝癌組織中的表達顯著上調，其表達水平與腫瘤大小、臨床分期、病理分級呈正相關，提示TRIM31的過表達參與了肝癌的進程。細胞實驗和動物實驗證實，TRIM31能夠促進肝癌的惡性行為。靶點分析顯示，TRIM31能夠直接靶向NLRP3、TSC1、TSC2、p53等分子進行K-48位的泛素化降解。進一步靶點驗證和功能實驗顯示，TRIM31直接靶向NLRP3炎症小體進行降解，參與機體對於固有免疫的調控效應；TRIM31直接靶向降解TSC1-TSC2複合體，並進一步發揮對mTORC1的負向調控效應，進而促進肝癌的進程；而TRIM31直接靶向p53進行泛素化降解，能夠誘導肝癌細胞對於失巢凋亡的抵抗，並進一步促進肝癌的轉移。在肝癌中的研究顯示，TRIM31通過靶向TSC1-TSC2複合體進行K-48位泛素化降解，進而激活mTORC1信號通路，並促進肝癌的增殖和進展。在肝癌細胞中過表達TSC1-TSC2複合體能夠有效逆轉TRIM31的促癌效應，提示TRIM31的確是通過負向調控TSC1-TSC2複合體而發揮抑癌效應的。進一步的體內動物實驗和臨床標本檢測證實了TRIM31對於TSC1-TSC2的負向調控效應。而對於NLRP3在肝癌中的作用效應和調控機制研究發現，NLRP3炎症小體在肝癌中表達顯著下調，並與疾病的進展負相關，進一步的機制探討發現NLRP3能夠受到雌激素並經由其受體ERβ的正向調控，這能夠部分解釋肝癌發生中男女比例失調的問題。該研究為肝癌發生髮展機制的闡明和對其進行早期干預奠定了基礎，並為臨床對於肝癌的分子靶向治療提供了新的靶點，具有廣闊的臨床套用前景和開發價值。該項目的研究成果以第一標註發表了SCI收錄論文6篇，其中發表在ONCOGENE的研究論文入選2018年ESI資料庫引用前1%的“高被引論文”。該項目申報國家發明專利三項，獲得山東省教育廳科研成果一等獎一項，山東醫學科技成果二等獎一項。項目組多次參加國內外學術會議進行交流，引起了國內外同行的熱烈討論。
