《NADPH氧化酶介導的NLRP3炎症小體活化在足細胞損傷中的作用》是依託華中科技大學，由張春擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：NADPH氧化酶介導的NLRP3炎症小體活化在足細胞損傷中的作用
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：張春
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
腎小球硬化是多種慢性腎臟疾病進行性發展的共同通路，而足細胞損傷是腎小球硬化的早期細胞事件。免疫和炎症反應是多種疾病狀態下足細胞損傷的關鍵原因，然而炎症反應導致足細胞損傷的機制未明。我們的前期研究首次發現，足細胞受嘌呤黴素氨基核苷（PAN）刺激後可在胞內組裝形成NLRP3炎症小體（inflammasome），提示腎臟固有細胞可獲得炎症細胞的表型並分泌炎症因子，導致足細胞損傷。然而，NLRP3炎症小體在足細胞內組裝和活化的調控機制尚未明確。本項目擬在前期研究基礎上，採用體外細胞模型、基因敲除小鼠和臨床病人腎活檢標本作為研究對象，探討NADPH氧化酶依賴性的活性氧簇（ROS）產生在足細胞炎症小體組裝和活化中的作用及其分子機制，以期初步闡明NLRP3炎症小體活化在足細胞損傷和腎小球硬化中的致病機理，並為其防治提供新的早期干預策略。
結題摘要
炎症反應是多種疾病狀態下足細胞損傷和腎小球硬化的關鍵原因，然而其機制尚未完全明確。NLRP3炎症小體是由NLRP3、ASC和caspase-1組成的蛋白複合物，其活化後可促進IL-1β、IL-18等炎症介質釋放，從而啟動局部炎症反應。然而，NLRP3炎症小體在足細胞損傷中的作用及其組裝與活化的調控機制尚未闡明。在本項目中，我們分別採用臨床病人腎活檢標本、體外細胞模型和基因敲除小鼠作為研究對象，探討了NLRP3炎症小體在足細胞損傷和腎小球硬化中的作用以及NADPH氧化酶依賴性的活性氧簇（ROS）對NLRP3炎症小體組裝和活化的調控機制。本項目主要研究結果如下：（1）NLRP3炎症小體活化在各種病理類型原發性腎小球腎炎患者的腎組織中廣泛存在，且與患者的足細胞損傷指標、尿蛋白水平、腎小球硬化指數等存在密切關聯，提示NLRP3炎症小體活化在人類慢性腎臟病進程中發揮重要作用；（2）體外實驗中，在經典的足細胞損傷刺激因素嘌呤黴素氨基核苷（PAN）刺激下，NLRP3炎症小體各組分表達升高；而使用NLRP3/ASC shRNA敲低兩者表達後PAN所致的足細胞損傷明顯減輕，由此進一步證實NLRP3炎症小體活化在足細胞損傷中的關鍵作用；（3）高糖可誘導體內、外足細胞NLRP3炎症小體的活化，而抑制NLRP3炎症小體組裝和活化可阻止IL-1β的產生並減輕高糖所致的足細胞損傷和腎小球硬化，提示NLRP3炎症小體活化在糖尿病腎病早期的足細胞損傷中發揮重要致病作用；（4）高糖環境中，NLRP3炎症小體的活化是由NADPH氧化酶依賴性的ROS所介導；而TXNIP表達增加可誘導NADPH氧化酶激活，從而調控NLRP3炎症小體的活化。綜上所述，這些研究結果表明NLRP3炎症小體活化在多種病因所致的足細胞損傷中發揮重要作用，而NADPH氧化酶依賴性的ROS產生是足細胞NLRP3炎症小體活化的關鍵機制。這些研究結果從炎症角度深化了目前人們對足細胞的損傷機制的認識，並為腎小球疾病的早期干預提供了新的理論和實驗依據。
