《NADPH氧化酶在NOD2介導的腦缺血再灌注損傷中的作用及機制》是依託山東大學，由劉慧青擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：NADPH氧化酶在NOD2介導的腦缺血再灌注損傷中的作用及機制
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：劉慧青
- 依託單位：山東大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
固有免疫介導的炎症反應在缺血性腦血管疾病病理生理機制中的作用日益引起人們的重視，NOD2是新近發現的胞內模式識別受體，其介導的免疫炎症反應在機體防禦和炎症性疾病中發揮著關鍵作用，迄今尚無NOD2在腦缺血再灌注損傷中的明確作用及機制的研究。我們前期研究證實腦缺血再灌注後缺血區NOD2表達顯著升高，而且NOD2敲基因鼠在缺血再灌注損傷後梗死體積明顯小於野生型小鼠，提示其在腦缺血再灌注損傷中可能發揮了重要作用。此外，我們還發現抑制NADPH氧化酶（NOX2）可以明顯抑制小膠質細胞糖氧剝奪誘導的NOD2表達及NF-κB活化。本課題擬採用小鼠的大腦和小膠質細胞的缺血再灌注損傷模型，體內外分別套用基因敲除和沉默技術，深入探討NOD2引起腦缺血再灌注損傷的機制及其和NOX2/NF-κB信號通路的關係。本課題將首次揭示NOD2信號通路在缺血再灌注損傷的作用及機制，並為疾病的防治提供新的策略。
結題摘要
腦卒中是全世界發病率和死亡率極高的腦血管疾病，其中缺血性腦卒中約占80%。傳統的溶栓治療使缺血腦組織得到及時再灌注的同時，也能進一步加重其病理損害，造成缺血再灌注腦損傷。近年來，越來越多研究證明固有免疫介導的炎症反應與腦缺血之間存在密切聯繫。位於胞漿內的模式識別受體核苷酸結合寡聚化結構域(nucleotide-binding oligomerization domain 2，NOD2)是固有免疫領域的重要分子和研究熱點，其在缺血再灌注腦損傷中的作用及機制尚未闡明。本項目利用小鼠大腦中動脈線栓法建立的腦缺血模型再灌注損傷模型，發現腦缺血再灌注損傷後NOD2的表達明顯上調並且在小膠質細胞及星形膠質細胞中有大量表達。腦室內注射NOD2激動劑MDP加重了缺血再灌注腦損傷。而NOD2敲基因鼠較野生型小鼠在缺血再灌注損傷後梗死體積明顯縮小，神經功能學評分明顯改善；同時明顯抑制了缺血再灌注損傷誘導的NF-κB, p38MAPK和JNK的活化； IL-1β、IL-8、IL-6、TNFа等炎症因子的產生以及NADPH氧化酶2型（NOX2）表達和氧自由基的產生。此外體外抑制NOX2活性可以明顯降低小膠質細胞NOD2活化誘導的IL-6表達。以上結果提示腦缺血再灌注後上調的NOD2活化後激活NOX2，產生的ROS，從而啟動轉錄因子NF-κB的活化，進一步誘導免疫炎症反應，參與缺血再灌注腦損傷。本課題首次揭示NOD2 /NOX2信號通路在腦缺血再灌注損傷的作用及機制，為疾病的防治提供了新的策略。
