《TLR4介導NLRP3炎症小體活化對腸外營養肝損害影響機制研究》是依託上海交通大學，由吳江擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：TLR4介導NLRP3炎症小體活化對腸外營養肝損害影響機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：吳江
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
腸外營養相關肝損害（PNALD）至今機制未明。我們前期實驗發現氧化應激和腸源性內毒素與PNALD密切相關。NLRP3 炎症小體可由多種病原體和危險信號激活，誘發炎症反應，是否參與PNALD發生尚無文獻報導。我們提出以下假設：腸源性內毒素可激活Toll 樣受體4（TLR4）導致NLRP3炎症小體活化引發炎症造成肝損害。本研究擬通過PNALD小鼠模型，檢測不同時間節點NLRP3炎症小體活化標誌物的mRNA和蛋白表達水平，明確NLRP3炎症小體活化與肝臟病變的相關性；構建NLRP3過表達和shRNA腺病毒載體，觀察NLRP3過表達與抑制對肝損害及相關信號通路的影響,套用TLR4基因敲除小鼠，觀察TLR4信號通路改變對NLRP3炎症小體活化的影響，從多個層面探討TLR4介導NLRP3 炎症小體活化在PNALD中的可能作用機制，找出關鍵分子靶點，為防治研究提供依據。
結題摘要
腸外營養相關肝損害（PNALD）至今機制未明，本課題組前期研究顯示內毒素血症與氧化應激與PNALD密切相關。NLRP3 炎症小體可由多種病原體和危險信號激活，誘發炎症反應，但是否參與PNALD發生尚無文獻報導。本研究發現原代肝細胞經LPS刺激後可通過激活Myd88非依賴的TLR4/TRIF通路，活化NLRP3炎症小體釋放成熟的IL-1β以及IL-18，導致肝細胞發生焦亡。通過PNALD小鼠模型發現使用shNLRP3抑制NLRP3表達後可減輕肝損害並下調相關信號通路蛋白及mRNA表達，而使用TLR4拮抗劑後可以顯著抑制NLRP3信號通路。本研究首次驗證腸外營養時可通過TLR4介導NLRP3炎症小體活化引發炎症進而導致肝損害，對於進一步闡明PNALD的發病機制及防治研究有重要意義。
