《MiR-182誘導乳腺癌早期轉移的分子機制》是依託中山大學，由吳珏珩擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：MiR-182誘導乳腺癌早期轉移的分子機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：吳珏珩
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
MicroRNA晶片結果顯示miR-182在乳腺癌組織中高表達，並其表達水平與乳腺癌惡性程度成正比。進一步研究發現miR-182在轉移性乳腺癌細胞中高表達，而且在非轉移性乳腺癌細胞中過表達miR-182可下調NFκB抑制蛋白TNIP1的表達，並提高NFκB轉錄活性、上調Snail及誘導上皮細胞間質轉化(EMT),但機制尚待闡明。本項目將以高表達或抑制miR-182的細胞為模型，通過染色體免疫共沉澱、蛋白免疫共沉澱及螢光素酶報告基因分析等方法,研究miR-182誘導EMT的分子機制,探討miR-182下調TNIP1，增強NFκB轉錄活性及上調Snail的信號通路，並通過在體腫瘤動物模型確定miR-182誘發EMT、增強腫瘤細胞轉移和浸潤的功能，為過表達miR-182通過直接抑制TNIP1，激活NFκB信號通路上調Snail,進而誘導EMT的假設提供證據,並為治療惡性腫瘤提供新的分子靶點。
結題摘要
腫瘤的遠處轉移作為惡性腫瘤的重要生物學特徵，是引起腫瘤惡化和復發的根本原因。但腫瘤轉移的發病機制到目前為止仍不清楚。大量研究表明miRNAs能夠調控細胞增殖、抗凋亡、血管增生、侵襲轉移等腫瘤發生髮展的生物學過程，可作為腫瘤治療的潛在靶點。本項目研究主要集中在miRNAs在腫瘤轉移中的生物學功能及其分子機制。在研究中我們發現：(1) TGFβ信號通路通過作用於miR-182的啟動子激活miR-182的轉錄，並且miR-182抑制NF-κB信號通路多種負性調控因子的表達，從而誘導NF-κB信號通路的持續性激活進而促進腫瘤的發生髮展(J Clin Invest. 2012;122(10):3563-78; IF: 12.812)。(2) miR-374a通過同時下調WNT/β-catenin信號通路的多個靶蛋白(WIF1, WNT5A, PTEN)，持續性激活WNT/β-catenin信號通路從而促進乳腺癌細胞發生上皮間質化和遠處轉移(J Clin Invest. 2013;123(2):566–579; IF:12.812)。(3) miR-30e*通過下調NF-κB信號通路負性調控因子IκBα的表達，激活NF-κB信號通路從而促進膠質瘤的侵襲和血管新生(J Clin Invest. 2012;122(1):33-47; IF: 12.812)。(4) miR-186在肺腺癌中低表達，且miR-186的表達越低，患者的生存預差。miR-186可通過抑制細胞周期中的重要調控因子Cyclin D1 (CCND1)、cyclin-dependent kinase (CDK)2和CDK6的表達，抑制細胞周期，從而抑制肺腺癌細胞的增殖(Cancer Res. 2013; 73(2):756-766; IF:8.65)。（5）miR-204啟動子的甲基化導致miR-204在膠質瘤中低表達；在膠質瘤細胞中回補miR-204的表達抑制腫瘤細胞的幹細胞樣特性和侵襲能力(Cancer Res. 2013;73(2):990-999; IF:8.65)。以上的研究表明，miRNAs在腫瘤轉移過程中起到了重要的作用，可作為腫瘤預後判斷的潛在標誌物和治療靶點。
