乳腺癌耐藥相關miRNA及其調節靶點的研究

《乳腺癌耐藥相關miRNA及其調節靶點的研究》是依託山東大學，由高鵬擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：乳腺癌耐藥相關miRNA及其調節靶點的研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：高鵬
• 依託單位：山東大學

中文摘要

腫瘤耐藥性的產生是導致乳腺癌患者化療失敗的主要因素，並導致患者預後不良。microRNA （miRNA）是近期腫瘤研究的前沿熱點之一，廣泛參與細胞的各種生理、病理過程的調節。申請者前期使用miRNA表達譜晶片對人乳腺癌耐藥組和敏感組標本進行了miRNA差異表達分析，初步篩選出包括miR-127、miR-27a在內的、9種出現顯著差異表達的miRNA與乳腺癌耐藥性產生有關。目前，國內外尚缺乏miR-127、miR-27a調控乳腺癌耐藥性的研究。我們在體外細胞學實驗中觀察到轉染miR-127前體和miR-27a抑制劑可以不同程度逆轉乳腺癌耐藥性，但其是否具有體內作用及作用靶點均不清楚。本次研究擬確定乳腺癌耐藥相關miRNA表達譜，為預測乳腺癌化療療效提供參考工具，並為乳腺癌miRNA的系統研究提供基礎平台；分別鑑定miR-127、miR-27a調控的靶基因，闡明其調節乳腺癌耐藥性的分子機制。

結題摘要

乳腺癌是女性最常見惡性腫瘤，化療耐藥是導致患者預後不良的重要因素。深入研究乳腺癌耐藥相關的作用機制，有望為逆轉乳腺癌耐藥找到關鍵的作用靶點。本研究中我們篩選出多個調控乳腺癌耐藥的miRNA，並進一步進行體內外實驗，探討miRNA異常表達的臨床病理意義，並對其作用機制進行深入研究，闡明其調控乳腺癌耐藥的分子機制。 本研究的主要發現包括： 1．建立了乳腺癌耐藥相關miRNA表達譜。本研究率先使用miRNA晶片，證實乳腺癌耐藥標本中miR-200c-3p等表達顯著上調，而miR-489等表達顯著下調。由miR-23a-3p在內的5種miRNA構成的miRNA表達譜與化療耐藥性密切相關，基於miRNA表達譜標籤計算每個乳腺癌患者的風險值，風險值高的更容易出現化療耐藥。所獲得的miRNA表達譜可為乳腺癌耐藥相關miRNA研究提供基礎研究平台。 2. 基於miRNA表達譜晶片及患者淋巴結轉移狀態，構建了用於預測淋巴結轉移及患者預後的miRNA譜，由miR-191-5p等4種miRNA組成的。此miRNA譜被證實是一個獨立預後因素，與臨床分期結合後，比單獨miRNA譜或者臨床分期有更好的預後價值。 3. 隨後，本研究針對異常表達顯著的多種miR展開深入研究。揭示了miR-489在乳腺癌耐藥中的作用及分子機制。發現miR-489表達下調與化療敏感、淋巴結轉移、臨床分期密切相關。體內外功能學實驗發現miR-489可以逆轉乳腺癌細胞對阿黴素的耐藥性、誘導細胞凋亡、抑制細胞增殖、遷移及浸潤。miR-489可以通過SPIN1介導的PI3K/Akt通路逆轉乳腺癌耐藥、抑制腫瘤轉移。 4. 申請者還發現SPIN1對藥物代謝酶 CYP2C8等及藥物轉運蛋白ABCB4具有調節作用。過表達SPIN1可以增強乳腺癌細胞的耐藥性，而下調SPIN1則可以逆轉其耐藥性。SPIN1還被證實是miR-148/152家族的新靶點。後者可增強乳腺癌細胞對化療藥物的敏感性。 5. 揭示了miR-1268b在乳腺癌耐藥中的作用及分子機制。miR-1268b可誘導乳腺癌細胞凋亡，增加化療敏感性。miR-1268b通過直接靶向ERBB2負向調節PI3K/Akt通路。 6. 探究了miR-4472在乳腺癌轉移中的作用。miR-4472在轉移組乳腺癌中表達升高，通過靶向RGMA促進乳腺癌的遷移、浸潤和增殖。