《基於microRNA失調模組的抗癌藥物篩選及腫瘤耐藥性研究》是依託南京航空航天大學，由姜偉擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：基於microRNA失調模組的抗癌藥物篩選及腫瘤耐藥性研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：姜偉
- 依託單位：南京航空航天大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
miRNA在癌症的發生、發展中起重要作用，小分子化合物能夠通過多種途徑改變miRNA的表達，針對患者體內表達失調的miRNA開發特異的藥物，從而使其表達恢復正常，是一種新的癌症治療方法。此外，miRNA與腫瘤耐藥性密切相關，利用藥物對miRNA表達的影響來逆轉細胞耐藥性，將有助於開發用於治療耐藥性腫瘤的藥物組合。因此，本項目將通過分析多種腫瘤的大規模RNA和miRNA測序數據以及藥物反應數據，整合轉錄因子和miRNA協同調控網路，識別腫瘤和耐藥細胞中miRNA介導的失調模組，並通過逆轉這些miRNA調控子的表達和功能，預測潛在的具有抗癌活性的miRNA靶向藥物以及能夠提高耐藥細胞藥物敏感性的增效藥物，開發以miRNA為中心的腫瘤藥物基因組學一站式網路平台。最後，以乳腺癌為例，對候選藥物進行分子生物學和藥理學實驗驗證。本項目將為miRNA靶向藥物的研發以及個性化醫療提供重要的參考和分析工具。
結題摘要
腫瘤細胞對化療藥物的耐藥是癌症治療失敗的主要原因之一，miRNA作為基因表達的轉錄後調控因子在腫瘤耐藥性中發揮著重要作用。傳統的藥物設計大都基於蛋白質靶點，近年來非編碼RNA成為藥物研發的新靶點，越來越多的非編碼RNA靶向藥物進入臨床試驗階段。然而，在以非編碼RNA為核心的藥物研發以及耐藥性研究中還存在許多具有挑戰性的問題。首先，針對腫瘤耐藥性標誌物準確性低、穩定性差的問題，我們提出了一種識別網路模組標誌物的方法，結果表明以網路模組作為標誌物比單分子標誌物具有更高的準確性、魯棒性和可重複性；此外，我們還系統蒐集、整理了實驗證實的耐藥性相關的非編碼RNA，構建了ncDR資料庫，該數據集可以作為預測耐藥性相關非編碼RNA算法研究的標準數據集。接下來，針對非編碼RNA靶向藥物數據及算法缺乏的問題，我們提出了兩種基於轉錄反應相似性和功能相似性的方法來高通量預測小分子藥物與miRNA的關聯，並基於藥物與miRNA的關聯開發了新的算法來進行藥物重定位；此外，我們還系統蒐集、整理了實驗證實的能夠影響lncRNA表達的小分子化合物，構建了D-lnc資料庫，該數據集可以作為預測藥物與lncRNA關聯的算法研究的標準數據集。其次，我們還從ceRNA和m6A甲基化的角度探索了腫瘤耐藥的新機制。最後，以乳腺癌和肺癌為例，我們對上述部分預測結果進行了實驗驗證，證實了lncRNA HCP5可以作為ceRNA與BIRC3競爭結合miR-219a-5p促進三陰性乳腺癌的惡性進展；證實了順鉑和蘇尼替尼聯合用藥能夠增強對非小細胞肺癌的抑制作用。課題組已經發表標註本項目資助的SCI論文17篇；編寫教材和專著各1部；培養博士研究生6人，碩士研究生11人；承辦國內學術會議2次。
