《TM4SF1調控Collagen/DDR1信號通路促進乳腺癌轉移的機制研究》是依託同濟大學，由高華擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：TM4SF1調控Collagen/DDR1信號通路促進乳腺癌轉移的機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：高華
- 依託單位：同濟大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
利用乳腺癌向肺轉移的動物模型，我們設計了一套高通量，全基因組水平的篩選方法，通過cDNA文庫篩選鑑定了四次跨膜蛋白L6家族成員1（TM4SF1）。初步的研究結果表明TM4SF1作為具有酪氨酸蛋白激酶活性的單次跨膜受體1（DDR1）的輔助受體，調控下游的PKC/STAT3信號通路，從而影響乳腺癌向肺組織的轉移。在本項研究中我們試圖闡明TM4SF1促進乳腺癌轉移的分子和細胞機制。首先在分子水平上，STAT3 或Notch信號通路介導 TM4SF1促進乳腺癌轉移功能的潛在可能；在細胞水平上， 觀察TM4SF1是否調節乳腺癌幹細胞的特性。繼而利用小鼠乳腺癌向不同組織轉移的模型檢驗TM4SF1促進乳腺癌轉移的組織特異性，並在乳腺癌病人的臨床病理標本和DNA microarray大規模資料庫分析中得到驗證。最後，我們將在小鼠乳腺癌模型中進一步評估抑制DDR1酪氨酸蛋白激酶活性的潛在藥效。
結題摘要
惡性腫瘤具有無限增殖和轉移的生物學特徵。轉移是腫瘤惡性進展的最後階段，是導致絕大部分癌症病人死亡的最主要原因。假如沒有轉移，很多腫瘤可以作為慢性病治療。獲得轉移能力是一個複雜的過程。由於缺乏高效的研究策略和精準的動物模型，對此領域的研究進展阻礙巨大，相關生物學基礎和分子機制仍然知之甚少。 我們利用乳腺癌肺轉移的動物模型構建了高通量、全基因組水平、在體的篩選系統，尋找與轉移直接相關的分子。Coco、TM4SF1、Smyd5、Numb、miR-138、miR-346等促進或抑制轉移分子的發現，證明了篩選平台的強大和高效。研究成果以共同通訊作者發表在Proc. Natl. Acad. Sci. USA（2014）。 基於PNAS研究，進一步的研究證明TM4SF1通過招募PDZ結構域蛋白Syntenin2，介導膠原蛋白受體DDR1到下游PKCα-JAK2-STAT3信號通路，增強下游Sox2、Oct4、Nanog等乾性轉錄因子的表達，進而促進乳腺癌在多個靶器官的轉移復發。對臨床樣本的生物信息分析和病理研究結果證實，非經典DDR1信號通路與乳腺癌病人轉移和生存的時間高度相關。研究成果以共同通訊作者發表在Cell（2016）。近來，基於大量研究形成假說：抑制轉移微環境的信號，會顯著增強化療和靶向治療。我們發現的微環境激活的信號通路，是乳腺癌多靶器官轉移的新機制，可能是這種協同治療方法的首要靶點。 綜上所述，近年來我們創建了腫瘤轉移在體篩選系統，研發了腫瘤轉移小鼠模型。並將高效的研究策略和精準的動物模型，運用到乳腺癌轉移研究中，篩選鑑定出關鍵的信號分子，深入研究和闡明了分子和細胞機制。在研究策略、動物模型和分子機制等方面都取得重要進展。這些研究也為將來臨床診斷和治療提供潛在的分子靶點。
