《GSK3β對RXRα的磷酸化作用及其生物學功能研究》是依託廈門大學，由周虎擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：GSK3β對RXRα的磷酸化作用及其生物學功能研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：周虎
- 依託單位：廈門大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
蛋白激酶GSK3β和核受體RXRα在體內發揮著重要的生物學功能和病理學作用，但是它們之間的相互調節以及這種調節在腫瘤中的作用至今無人報導。我們最近發現GSK3β能夠介導RXRα的磷酸化，並且能夠調節RXRα的N端缺失體tRXRα的產生。這揭示GSK3β和RXRα之間存在相互作用，而這種相互作用可能會產生重要的生物學功能。本項目將在分子、細胞和動物水平上，利用多學科交叉的實驗方法，研究GSK3β對RXRα的磷酸化調節作用，以及這種磷酸化調節對RXRα的生物學功能的影響。進一步我們還將研究GSK3β介導的RXRα磷酸化在腫瘤發生和發展過程中的作用。本課題的開展將揭示一個新的RXRα的活性調節方式和機制，發現一個新的GSK3β的功能展現方式，加深我們對RXRα的基因型和非基因型活性的認知。同時本課題還將增加我們對RXRα和GSK3β在腫瘤發展中功能的理解，為腫瘤的治療提供理論依據。
結題摘要
研究發現GSK3β誘導RXRα的磷酸化，且其激酶活性對於RXRα的磷酸化誘導是必需的。GSK3β直接結合RXRα並催化RXRα的第49和78位的絲氨酸磷酸化。GSK3β對RXRα的磷酸化需要其它激酶的預磷酸化。GSK3β對RXRα的磷酸化促進RXRα/RARγ異源二聚體的生成和RXRα的轉錄活性。GSK3β對RXRα的磷酸化誘導RXRα的出核。CalpainII能夠直接切割RXRα生成tRXRα，而GSK3β能夠下調CalpainII的表達進而抑制tRXRα在腫瘤細胞中的生成。GSK3β可能通過抑制tRXRα的生成對腫瘤生長產生抑制作用。 RXRα對GSK3β的活性也有調節作用。RXRα增強GSK3β的9位Ser的磷酸化而使其失活，RXRα的配體Z-10和CF-31以RXRα依賴的方式誘導GSK3β的磷酸化。在高脂誘導的小鼠糖尿病模型中，Z-10和RXRα的另一個配體K-80003能夠改善小鼠的葡萄糖耐受。在小鼠糖尿病模型中，GSK3β的活性升高，而Z-10顯著地抑制小鼠肌肉和肝臟組織中的GSK3β的激活。這說明Z-10可能通過結合RXRα抑制GSK3β的激活，進而對糖尿病產生一定的療效。 本項目還首次鑑定出RXRα的硝基化配體。Z系列化合物（芳香硝基乙烯類化合物）以獨特的方式結合RXRα，並且誘導RXRα生成特異的構象。其中Z-10和Z-12抑制tRXRα和TRAF2的相互作用，達到抑制tRXRα所介導的TNFα/NFκB信號通路，並激活TNFα的凋亡通路進而誘導MCF-7乳腺癌細胞的凋亡。Z-10還能通過抑制PML-RARα和RXRα的相互作用，進而促進PML-RARα的降解和早幼粒白血病細胞的凋亡。另外，本項目還鑑定了NSC-640358是RXRα的配體及其RXRα所依賴的活性。 GSK3β磷酸化RXRα現象的發現展示了細胞內的一個新的蛋白分子作用； GSK3β通過磷酸化來調節RXRα的活性展示了一個新的RXRα功能調控方式；GSK3β對tRXRα生成調節的發現展示了GSK3β抑制腫瘤生長的一個作用機制；配體通過RXRα調節GSK3β的活性的發現展示了一個GSK3β活性的調節方式；Z化合物作為RXRα配體的發現展示了一類RXRα獨特的配體；Z化合物通過RXRα/tRXRα對腫瘤的治療作用及其機制的發現展示了一個腫瘤干預方式及一類腫瘤干預小分子。
