《GSK-3β激酶磷酸化ULK1調控自噬及其在腫瘤治療中的作用》是依託中山大學，由朱孝峰擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：GSK-3β激酶磷酸化ULK1調控自噬及其在腫瘤治療中的作用
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：朱孝峰
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
自噬與腫瘤發生髮展密切相關，ULK1是自噬途徑的核心蛋白，對其調控機制的研究是關注的焦點。我們研究發現ULK1結構域上具有GSK-3β磷酸化底物的共同保守序列；GSK-3β能與ULK1結合，負性調控ULK1蛋白的表達,並在體內外均能磷酸化ULK1的S409位點；細胞內激活的AKT可以通過磷酸化並滅活GSK-3β上調ULK1的表達；食管癌組織中ULK1高表達與預後負相關。本課題擬深入研究GSK-3β通過磷酸化ULK1(S409)致其泛素化降解，進而調控自噬的分子機制；研究激活的AKT通過上調ULK1來維持腫瘤細胞線粒體穩定的機制，探討體內外靶向ULK1能否增強AKT高表達的腫瘤細胞對化療的敏感性；並在多種腫瘤組織晶片標本中研究p-AKT, p-GSK-3β及ULK1表達的相關性及其對腫瘤發展進程及預後的影響。為深入理解自噬在腫瘤中的作用、靶向ULK1藥物研究及其在腫瘤防治中的套用提供指導。
結題摘要
自噬與腫瘤發生髮展密切相關，ULK1 是自噬途徑的核心蛋白，對其調控機制的研究是關注的焦點。在本項目中我們重點探討了GSK-3β磷酸化ULK1致其泛素化降解的分子機制；研究ULK1 對維持腫瘤細胞線粒體穩態的重要作用；並探討GSK-3β磷酸化ULK1在腫瘤治療中的意義。重要結果及關鍵數據如下：① 闡明GSK-3β 激酶在 ERK1 激酶的協助下磷酸化 ULK1導致其泛素化降解的分子機制：發現 ULK1 結構域上具有 GSK-3β 磷酸化底物的共同保守序列；闡明GSK-3β能與ULK1相互結合併磷酸化 ULK1的S409位點，且GSK-3β磷酸化ULK1需要ERK預磷酸化ULK1 S413位點；揭示GSK-3β/ERK1激酶介導的ULK1磷酸化促進ULK1發生泛素化，並促使其發生蛋白酶體途徑降解。② 明確GSK-3β激酶介導的ULK1蛋白酶體降解對維持腫瘤細胞線粒體自噬的重要作用：發現ULK1的低表達使乳腺癌細胞在缺氧環境下線粒體自噬能力下降；闡明這種線粒體自噬能力缺失，導致NLRP3炎症體激活，促進炎症因子的分泌，從而顯著增強腫瘤細胞的侵襲轉移能力，促進乳腺癌骨轉移和肝轉移的發生。③ 闡明GSK-3β/ ERK磷酸化ULK1在腫瘤治療中的意義：發現在腫瘤組織標本中p-GSK-3β 、p-ERK及 ULK1 表達有顯著的相關性。在乳腺癌患者中ULK1表達與GSK-3β活化呈負相關，在宮頸癌患者中ULK1表達與p-ERK表達呈負相關。以上研究提示對於ULK1表達失調的腫瘤，GSK-3β和ERK激酶可作為治療的靶標。本研究為深入理解自噬在腫瘤中的作用、靶向自噬藥物研究及其在腫瘤防治中的套用提供理論依據和實驗指導。 另外受該基金資助，我們發現蛋白激酶CK1γ通過磷酸化 Beclin 1，促進Beclin 1與p300結合併發生乙醯化，導致Beclin 1與Rubicon的結合增多，抑制了自噬體成熟和胞吞運輸，阻斷自噬過程，最終促進腫瘤生長；發現DNA 損傷類抗腫瘤藥物能激活ATM，促進PTEN的磷酸化以及細胞核轉位，繼而通過激活p-JUN-SESN2/AMPK 信號通路誘導自噬適應性反應的發生，以此影響腫瘤細胞的藥物敏感性。
