《RBM20基因在擴張性心肌病中的保護機制：自噬的作用》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由楊劍擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：RBM20基因在擴張性心肌病中的保護機制：自噬的作用
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：楊劍
- 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
擴張性心肌病是一種高發病率、高死亡率的心血管疾病，發病機制複雜。最新研究表明RBM20作為一種橫紋肌中高度表達的基因，通過選擇性剪接肌聯蛋白，在擴張性心肌病發生、發展過程中起關鍵作用。項目組前期研究結果發現RBM20基因敲除小鼠心臟組織中自噬特異性標記物Beclin-1，LC3BⅡ，Atg7等表達上調，心肌細胞整體自噬水平發生明顯變化。然而，RBM20基因如何通過調控自噬實現保護作用及相關分子機制目前尚不清楚。本課題擬在既往工作基礎上，套用RBM20基因敲除及過表達小鼠模型，以GSK3β/ULK1等自噬信號通路為突破點，深入研究RBM20基因與心肌自噬通路主要蛋白變化及擴張性心肌病發生、發展過程的相關性，揭示RBM20基因發揮保護作用的可能分子機制；同時利用臨床資源，驗證動物實驗中取得的結果，為RBM20基因作為擴張性心肌病的治療新靶點提供理論依據，具有重要的理論意義和套用價值。
結題摘要
本研究項目旨在探討自噬信號通路在RBM20導致的擴張性心肌病中的作用。通過該項目的實施，我們的研究結果證實：在慢性阿黴素心肌損傷時，心肌自噬水平升高，心肌細胞凋亡明顯增加，小鼠的心臟左室射血分數和短軸縮短率明顯下降，心臟功能明顯下降，而中藥單體蘆丁可以明顯改善上述指標，降低心肌損傷，其主要是通過抑制磷酸化Akt，降低自噬蛋白LC3B和P62的表達，降低心肌細胞自噬水平，抑制心肌細胞凋亡，從而改善心臟功能。但是，研究發現慢性阿黴素心肌損傷模型中RBM20蛋白的表達無明顯變化，其發病機制與RBM20關係不大；通過建立心肌特異性的RBM20敲除C57小鼠，我們驗證了在RBM20缺失導致的擴張性心肌病小鼠中，其心肌細胞的自噬水平顯著升高，其相關標誌分子ATG5，Beclin-1，LC3B等顯著升高，單個心肌細胞的收縮舒張功能顯著降低，心臟纖維化加重，心臟功能下降，而給與自噬誘導劑雷帕黴素可以提高心肌自噬水平，同時改善RBM20敲除小鼠的心臟功能，從而驗證了在RBM20缺失小鼠中自噬水平的升高是一種代償功能，進一步提高心肌自噬能夠保護心臟功能，可能為RBM20突變的擴張性心肌病病人提供潛在的治療手段和理論依據；此外，我們的研究還發現RBM20心肌過表達的小鼠會在出生2周之內發生死亡，證實RBM20表達時空的精確調控對心臟的發育是至關重要的，其過多或者過少表達對心臟可能都是有害的，其具體的致死分子機制還在進一步研究中。 本研究發表了9篇有基金標註的相關研究論文，其中4篇與該課題密切相關，在全國心血管外科年會上多次進行學術交流，培養了3名研究生。負責人獲得了2016年國家科技進步獎（二等獎）、2015年中華醫學會科技獎（一等獎）和2018年陝西省傑出青年項目。
