《20(S)-原人參三醇改善胰島素抵抗的機制研究》是依託上海交通大學，由張志國擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：20(S)-原人參三醇改善胰島素抵抗的機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：張志國
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
胰島素抵抗是指機體或組織對正常生理濃度的胰島素作用的反應性降低，是糖尿病和心血管病共同的病理生理基礎。現有研究表明原人參三醇（PPT）在2型糖尿病的治療方面具有廣闊的套用前景。我們的初步結果令人興奮，結果顯示原人參三醇（PPT）明顯改善db/db肥胖小鼠的胰島素抵抗，並發現其改善抵抗的同時顯著地抑制了炎症反應。在本課題中，我們擬套用db/db小鼠高脂餵養的2型糖尿病小鼠，結合運用染色質免疫共沉澱（Chip）等現代分子生物研究方法，尋找原人參三醇（PPT）的作用靶點，並在分子水平上闡述原人參三醇（PPT）改善炎症反應與改善胰島素抵抗進而治療2型糖尿病的關係及具體的作用機制。這對於推動原人參三醇及早套用於臨床，開發具有自主智慧財產權的用於治療2型糖尿病的中藥新藥，具有十分重要的意義。
結題摘要
胰島素抵抗是指機體或組織對正常生理濃度的胰島素作用的反應性降低。我們的研究表明原人參三醇（PPT）在2 型糖尿病的治療方面具有廣闊的套用前景。我們的結果顯示原人參三醇（PPT）明顯改善db/db 肥胖小鼠的胰島素抵抗，並同時顯著地抑制了炎症反應。PPT明顯降低db/db小鼠的空腹血糖和餐後血糖。IPGTT實驗顯示藥物處理組小鼠糖耐量明顯改善。藥物組血清甘油三酯也有明顯下降。藥物處理後小鼠外周組織包括脂肪、骨骼肌和肝臟的Akt和GSK3β的磷酸化增加。白色脂肪組織的免疫組化顯示藥物處理的db/db小鼠中巨噬細胞的浸潤明顯減少，且real time PCR檢測炎症因子iNOS, IL-6, SOCS-3，MCP-1等表達明顯下降，同時血清TNFα的水平明顯下降。這些表明PPT能夠改善糖尿病小鼠的全身和局部組織的炎症水平。在脂肪細胞3T3-L1和巨噬細胞RAW264.7中發現原人參三醇PPT能下調NF-κB通路從而抑制炎症因子的表達，而這種抑制效果是通過與糖皮質激素受體GR結合促使其入核來實現的。缺失突變和點突變實驗表明PPT結合在GR的配體結合結構域但是不同於地塞米松的結合位點。在螢光蛋白特異標記巨噬細胞的斑馬魚模型中也能觀察到PPT抑制巨噬細胞遷移的效果。本課題組在分子水平上闡述PPT 改善炎症反應與改善胰島素抵抗進而治療2 型糖尿病的關係及具體的作用機制。這對於推動原人參三醇及早套用於臨床，開發具有自主智慧財產權的用於治療2 型糖尿病的中藥新藥，具有十分重要的意義。
