《GSK-3β在造影劑致腎小管上皮細胞損傷中的作用及機制研究》是依託同濟大學，由鮑慧擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：GSK-3β在造影劑致腎小管上皮細胞損傷中的作用及機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：鮑慧
- 依託單位：同濟大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
造影劑腎病是醫源性急性腎損傷(AKI)的常見誘因。然而，造影劑誘導AKI的機理不清。我們前期研究發現：(1)糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）是腎小管上皮細胞增殖和凋亡的關鍵調控分子；(2)GSK-3β過度活化使線粒體內Cyclophilin F磷酸化，引起線粒體通透性轉變孔道開放異常，致細胞凋亡；(3)GSK-3β的抑制促增殖蛋白表達導致增殖水平下降；(4) 靜注造影劑患者血液GSK-3β活化水平增高，同時伴有尿KIM-1和NAG酶的相一致地升高; (5)鋰鹽通過抑制GSK-3β活性對造影劑致腎小管上皮損傷有保護作用。故認為GSK-3β過度活化是造影劑腎病的關鍵機制。為此，擬以GSK-3β對腎小管上皮細胞凋亡和損傷後期的增殖作用為切入點, 系統探討GSK-3β的致病作用及其關鍵調控通路，預期結果為探索GSK-3β抑制劑（碳酸鋰）及干預其相關重要通路的聯合治療造影劑腎損傷新方案提供實驗證據。
結題摘要
細胞自噬是急性腎損傷時維持腎小管上皮細胞穩定的重要生命活動。研究發現鋰鹽可以預防急性腎損傷且它是經典的自噬誘導劑。然而，鋰鹽防治順鉑誘導急性腎損傷、誘導自噬的具體機制仍不明。在本研究中我們分別通過體內和體外研究闡明鋰鹽在急性腎損傷時誘導細胞自噬的具體機制。我們的研究發現，鋰鹽預處理可以減少順鉑引起的急性腎小管壞死，使血肌酐升高水平明顯減低、腎小管組織損傷減輕。更重要的是，鋰鹽誘導腎小管上皮細胞發生自噬。在順鉑誘導的小鼠急性腎損傷模型中可以發現鋰鹽預處理後自噬相關蛋白LC3B表達升高，同時電鏡提示自噬體增多。體外實驗發現鋰鹽增加了細胞自噬的水平。其機制可能是鋰鹽可以調節AMPKα的磷酸化水平。鋰鹽呈濃度依賴性誘導AMPKα的磷酸化水平升高、mTOR磷酸化水平減低、LC3B蛋白表達增加。AMPK的抑制劑compound C可以顯著抑制鋰鹽誘導的自噬誘導現象。故鋰鹽可以預防順鉑誘導的急性腎損傷，其機制可能是鋰鹽通過調節AMPKα的磷酸化水平從而引起腎小管上皮細胞自噬增加。這為鋰鹽防治急性腎損傷和開展後續臨床研究提供了新的實驗證據。
