《缺血性AKI中腎小管上皮細胞線粒體內膜斷裂的分子機制》是依託中南大學，由董政擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：缺血性AKI中腎小管上皮細胞線粒體內膜斷裂的分子機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：董政
- 依託單位：中南大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
急性腎損傷（簡稱AKI）是一種重要的腎臟疾病，預後差，死亡率高。其主要誘因包括腎臟缺血再灌注，病理特徵為腎近端小管細胞的壞死與凋亡。本課題組已證實：線粒體動力學紊亂引發線粒體斷裂，促進近端小管細胞凋亡，在AKI發病機制中起關鍵作用。至今，線粒體動力學的研究集中在外膜，而對內膜的調控知之甚少。我們的預實驗提示：在細胞凋亡中， Bif-1與prohibitin-2發生分子結合，可能打破prohibitin分子環並從中釋放OMA1，水解線粒體內膜融合蛋白OPA1，進而促進內膜斷裂。本課題將深入闡明Bif-1與PHB2的分子結合及其病理功能，並利用基因敲除小鼠模型闡明Bif-1和OMA1在缺血性AKI中的作用和對線粒體調控的分子機制。這一研究將首次揭示線粒體內膜的調控機制，為線粒體動力學及其病理變化的研究開拓新方向，也為開發AKI治療的靶向藥物奠定基礎。
結題摘要
急性腎損傷（AKI）與修復是一個複雜的病理生理過程。線粒體斷裂導致腎小管上皮細胞凋亡參與急性腎損傷的發病，它是由多種分子機制介導的外膜和內膜的斷裂過程。如今，線粒體動力學的研究集中在外膜，而對內膜斷裂的調控目前知之甚少。本項目的中心假說是：缺血性 AKI 時， Bif-1 被激活，進而轉位至線粒體與 PHB2 結合，打破prohibitin分子環，釋放出蛋白酶 OMA1，水解內膜融合蛋白 OPA-1，導致線粒體內膜斷裂和腎小管細胞凋亡。通過研究Bif-1 在缺血性 AKI 中的作用；Bif-1 與 PHB2 結合的分子機制以及OMA1在缺血缺氧處理的小鼠和腎小管上皮細胞中對OPA1水解、線粒體內膜斷裂、腎小管上皮細胞凋亡的作用，本課題完成了預定的研究目標。本課題首次揭示了線粒體內膜的調控機制，為線粒體動力學及其病理變化的研究開拓了新方向，也為開發 AKI 治療的靶向藥物奠定了基礎。延伸研究還發現PKC介導的自噬在順鉑誘導的腎小管細胞凋亡中起重要作用；發現糖尿病腎病增加對急性腎損傷的敏感性，並與高血糖、P53、線粒體凋亡信號通路有關；進一步闡明了近端小管P53通過調控多種基因的表達參與急性腎損傷病理過程；揭示了HIF-1調節microRNA489和microRNA687參與缺血性腎損傷的發病。受本項目資助共發表SCI論文19篇，其中第一標註的12篇，第二標註7篇。
