GSK-3β

GSK-3β是一種在進化上非常保守的絲氨酸/蘇氨酸激酶。

研究發現，腫瘤細胞會出現不同於正常細胞的代謝變化，同時腫瘤細胞自身可通過糖酵解和氧化磷酸化（OXPHOS）之間的轉換來適應代謝環境的改變。2019年，Cancer Cell最新刊登了一篇文章，研究人員發現在禁食狀態下使用二甲雙胍可以顯著抑制腫瘤生長，並提出PP2A-GSK3β-MCL-1通路可能是腫瘤治療的新靶點。

基本介紹

• 中文名：糖原合成酶激酶-3 
• 外文名：GSK-3β
• 類型：絲氨酸/蘇氨酸激酶
• 分布：哺乳動物真核細胞中

名詞釋義

糖原合成酶激酶-3 (GSK-3)是一種在進化上非常保守的絲氨酸/蘇氨酸激酶，普遍存在於哺乳動物真核細胞中，除去最早發現的調控糖原合成酶(GS ) 的活性外，GSK-3β還能作用於眾多信號蛋白結構蛋白和轉錄因子，調節細胞的分化、增殖、存活和凋亡.在癌症神經退行性疾病神經精神類疾病等多種重大疾病的研究中，選擇其作為治療靶點，受到越來越多研究者的重視。

簡介

GSK-3β的生物學特性：GSK-3最早在兔骨骼肌的分次提取物中被分離出來，主要有兩種亞型，即GSK-3α和GSK-3β，二者在催化區域具有98%的同源性，於N-和C-末端略有不同.

GSK-3β與AMP-NP 複合物的晶體結構

GSK-3β是參與肝糖代謝的關鍵酶，通過磷酸化GS抑制其活性，降低肝糖的合成，使體內血糖濃度升高，在胰島素信號通路中受控於胰島素，參與肝糖的合成代謝。同時，GSK-3β通過影響血液中葡萄糖的濃度，還可調控Bax/HKII的比例，進而影響線粒體滲透性及細胞色素C的釋放，參與細胞凋亡的調控。

科學研究

2019年，Cancer Cell最新刊登了一篇文章，研究人員發現在禁食狀態下使用二甲雙胍可以顯著抑制腫瘤生長，並提出PP2A-GSK3β-MCL-1通路可能是腫瘤治療的新靶點。

研究表明，熱量限制導致能量供應不足從而使機體新陳代謝等降低，並發揮抗癌作用。該研究中發現間歇性禁食不僅可以調節體內代謝增加化療效果，並可以保護患者免受化療的毒副作用，並有助於臨床治療。此外，研究人員將間歇性禁食和二甲雙胍聯合使用並探究對腫瘤的治療潛力。
研究人員將接種了人結腸癌細胞的實驗小鼠分為五組，其中2組為24小時餵養，另外3組以24小時為周期間歇性禁食。正常餵養組和間歇性禁食組分別接受二甲雙胍治療或安慰劑治療，研究結果發現二甲雙胍僅在禁食誘導的低血糖期間治療時顯著抑制腫瘤生長。此外，研究人員發現腫瘤細胞只有在低糖環境下才會對二甲雙胍敏感，表明二甲雙胍在低糖環境中才會起到抗腫瘤作用。

在低糖/二甲雙胍治療下，糖原合成酶激酶3β（GSK3β）在細胞中過度活化，促進細胞凋亡。而將該酶抑制後，低糖/二甲雙胍抑制腫瘤生長的作用降低。進一步機制研究發現，二甲雙胍/低血糖組合的協同抗腫瘤作用由PP2A下游的糖原合成酶激酶3β（GSK3β）活化介導，導致腫瘤細胞中促存活蛋白MCL-1的表達降低和細胞死亡。PP2A-GSK3β軸的特異性激活是二甲雙胍誘導的CIP2A抑制的總和，PP2A抑制因子和PP2A調節亞基B56δ通過低葡萄糖上調，導致PP2A-B56δ複合物具有高親和力的活性。
該研究的結果表明，PP2A-GSK3β-MCL-1通路的發現可能成為治療腫瘤的靶點，但二甲雙胍/低糖聯合治療在患者身上的安全性還需要進一步試驗證明。