《乙醯化酶NAT10激活RhoGTPase促進結腸癌侵襲與轉移機制研究》是依託北京大學，由張波擔任負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：乙醯化酶NAT10激活RhoGTPase促進結腸癌侵襲與轉移機制研究
- 項目負責人：張波
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
轉移是惡性腫瘤的根本特性，也是腫瘤治療的最大難點。闡明侵襲、轉移機制是抗腫瘤的關鍵之一。以RhoGTPases激活所誘導的細胞骨架蛋白重構或組裝是促進腫瘤細胞侵襲、轉移的核心環節。而其中蛋白質磷酸化、乙醯化修飾起著重要的調節作用。在前期研究我們發現乙醯化酶NAT10（N-acetyltransferase 10）與結腸癌Wnt通路激活，以及侵襲、轉移密切相關，並可能通過激活細胞骨架重構而調節細胞遷移與侵襲。本研究擬在此基礎上，運用分子生物學、細胞生物學、分子病理學等技術，進一步確定NAT10通過乙醯化GD1α及p120-catenin激活RhoGTPases、調節細胞骨架重構而促進癌細胞侵襲的作用；並確定在此作用過程中去乙醯化酶HDAC6的作用；確定NAT10基因改變和相關作用分子在結腸癌侵襲、轉移中的關係與作用；為深入揭示NAT10調節腫瘤侵襲、轉移分子機制、尋找新的抗腫瘤轉移靶點提供線索。
結題摘要
轉移是結腸癌治療的最大難點，闡明其侵襲轉移機制是抗腫瘤的關鍵之一。在本研究中，我們對乙醯化酶NAT10（N-acetyltransferase 10）與結腸癌侵襲轉移相關性、作用，NAT10上游相關信號通路激活的調節，NAT10對細胞骨架重構的調節及機制，抑制NAT10對結腸癌細胞生物學特性的影響進行了全面、多層次的實驗研究。結果表明：（1）NAT10蛋白表達易位與結直腸癌侵襲轉移、臨床分期及預後相關。NAT10基因過表達及胞漿再分布增強結直腸癌細胞遷移和侵襲能力。（2）NAT10基因過表達及再分布並非由基因突變，而主要受到糖原合成酶激酶GSK-3β直接調節：即GSK-3β活性抑制可以增加NAT10蛋白穩定性，提高其蛋白水平表達與亞細胞分布。而GSK-3β調節NAT10的作用受上游Wnt信號通路的調節，其中LRP6的激活起著重要的作用，並且也受到與EGFR/AKT信號通路的cross talk作用調節。磷酸化LRP6 以及磷酸化AKT均是結腸癌預後不良的標誌。（3）NAT10具有乙醯化α-tubulin提高其穩定性的作用，並促進細胞微觸鬚（Microtentacles） 形成而增強癌細胞間或與間質的粘附性。（4）NAT10可誘導微絲重構，促進細胞偽足形成。NAT10可以提高RhoGTPases活性，但不是直接通過對 RhoGDIα、p120-catenin、Tiam1乙醯化作用而實現，而可能與Wnt等上游信號通路對細胞骨架的調節有關。（5）NAT10與去乙醯化酶HDAC6具有相互作用，共同完成對細胞骨架的動態平衡調節。（6）NAT10抑制劑Remodelin可降低NAT10水平，抑制其相應生物學功能：降低乙醯化微管水平，抑制細胞周期演進，細胞有絲分裂，細胞遷移，從而抑制結腸癌細胞生物學行為。另外，研究還提示NAT10可能通過其它機制調節癌細胞侵襲轉移，如：（1）NAT10誘導和促進癌細胞衰老相關分泌表型（SASP, senescence-associated secretory phenotype），通過調節腫瘤微環境而影響侵襲轉移；（2）NAT10可能參與癌細胞侵襲性偽足（Invadosome）的形成；（3）NAT10通過修飾tRNA前體，促進細胞外泌體RNA生成的作用。綜上，本研究深入揭示了NAT10調節結腸癌侵襲、轉移的作用與機制，為臨床診治提供了潛在的新標誌物和新治療靶點。
