《GSK-3 磷酸化並穩定Bim 的機制及其在神經元凋亡中的作用》是依託中山大學，由宋彬擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：GSK-3 磷酸化並穩定Bim 的機制及其在神經元凋亡中的作用
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：宋彬
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
BH3-only家族蛋白Bim在神經元凋亡中起重要作用。我們已報導了bim的轉錄上調機制（J Neurosci，2011）。最近我們發現：除了轉錄上調，凋亡時Bim蛋白的穩定性顯著增加，這是維持Bim上調的重要因素，但機制不清楚。文獻提示並經我們證實，促凋亡激酶GSK-3介導了Bim蛋白的穩定性。進一步發現GSK-3可直接磷酸化Bim，且PKA預處理可有效增強GSK-3對Bim的磷酸化。由此，我們提出假設：以PKA作為預激酶，GSK-3進一步磷酸化Bim，從而促進Bim穩定並介導了神經元凋亡。本項目擬採用磷酸化位點突變（S82、S86、S90）、激酶分析和轉基因鼠等手段，旨在鑑定PKA/GSK-3磷酸化Bim的位點，闡明磷酸化調控Bim穩定性的機制，評價GSK-3增加Bim蛋白穩定性這一事件在神經元凋亡中的作用，為尋找神經退行性疾病治療新靶標提供科學依據。
結題摘要
中腦黑質多巴胺能神經元(Dopaminergic neuron, DAN)進行性死亡是帕金森病(Parkinson’s disease, PD)的主要病理特徵。我們及其他實驗室均證明糖原合成酶激酶-3(Glycogen synthase kinase-3, GSK-3)是介導DAN死亡的關鍵激酶，但其發揮促死效應的機制及底物不清。我們前期結果證明，GSK-3可以上調BH3-only促凋亡蛋白Bim。為了提升研究的意義，我們擬在MPTP誘導的PD動物模型中驗證這個發現。在本項目資助下，我們引進了GSK-3兩個亞型(α和β)的條件性敲除小鼠，在MPTP誘導的PD模型中首次證明，只有β亞型有促死作用。進一步實驗結果顯示，GSK-3β通過轉錄後上調c-Jun激活Bim表達，促進DAN死亡。本項目首次在PD模型中區分GSK-3兩個亞型對DAN死亡的差異作用，並證實GSK-3β通過c-Jun上調Bim，進而促進DAN死亡，為揭示PD的發病機制及確立新治療靶點提供科學依據。
