《GSK-3α/β調控新機制及其作為帕金森病新靶標研究》是依託中山大學，由黎明濤擔任項目負責人的重點項目。
基本介紹
- 中文名：GSK-3α/β調控新機制及其作為帕金森病新靶標研究
- 項目類別：重點項目
- 項目負責人：黎明濤
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
黑質多巴胺能神經元選擇性、進行性死亡是帕金森病(PD)的重要病理特徵。目前仍缺乏針對神經元死亡的保護性干預藥物和手段。臨床資料、動物和細胞模型的研究表明：GSK-3β參與黑質多巴胺能神經元死亡/PD發生。在原工作基礎上，我們擬進一步：1.證明GSK-3α/β Ser21/9磷酸化調控是否介導黑質多巴胺神經元死亡/PD發生；2.明確calpain切割GSK-3β N和C末端使其激活並促神經元死亡這一事件在PD發生中的作用；3.闡明GSK-3β C末端/Ser389磷酸化自抑制的機制；4.揭示GSK-3α/β調控凋亡蛋白Bim穩定性的機制及其在PD發生中的作用；5.分析GSK-3α和β參與神經元死亡/PD發生的亞型作用。本項目緊緊圍繞神經元死亡這一科學問題，從GSK-3α/β 新調控機制入手，揭示其介導神經元死亡/PD發生的本質，為確立GSK-3α/β作為PD治療新靶標提供科學依據。
結題摘要
黑質多巴胺能神經元選擇性、進行性死亡是帕金森病(PD)的重要病理特徵。GSK-3β是介導黑質多巴胺能神經元死亡/PD發生的關鍵激酶。本項目緊緊圍繞“DA神經元死亡”這一科學問題，從GSK-3α/β 新調控機制入手，首次發現：1. CaMKII磷酸化GSK-3α/β Ser21/9，抑制其活性，介導神經元存活，闡明去極化介導神經元存活的機制；同時也證實GSK-3α亞型和GSK-3β一樣也促發揮神經元死亡作用；2. Calpain不僅切割GSK-3β N末端還切割其C末端，截短型GSK-3β活性增高，證明GSK-3β C末端也有自抑制功能；3. GSK-3β Ser9磷酸化抑制calpain對其的切割；凋亡刺激時Ser9去磷酸化，促進切割，導致GSK-3β不可逆激活，促神經元死亡。4. 轉錄因子Egr-1直接轉錄激活促凋亡蛋白Bim的表達，從而觸發了神經元凋亡；該項工作同時也揭示了GC富集(GC-rich)DNA抑制劑光輝黴素(mithramycin A)和色黴素A3(chromomycin A3)發揮神經保護作用的機制；5. GSK-3不僅在轉錄水平通過Egr-1上調Bim，還在翻譯後水平介導Bim蛋白穩定；PD模型DA神經元中GSK-3α/β Ser21/9磷酸化水平選擇性下調(激活)，Egr-1/Bim上調，提示Bim是GSK-3介導神經元死亡/PD發生的關鍵下游因子；本項目闡明了GSK-3活性調控新機制，確立了GSK-3促神經元死亡的新底物，為確立其作為PD治療新靶標提供重要科學依據。
