類癌及類癌綜合徵

拼音

lèi ái jí lèi ái zōng hé zhēng

概述

類癌（carcinoid）又稱類癌瘤（carcinoid　tumor），是一組發生於胃腸道和其他器官嗜鉻細胞的新生物，其臨床、組織化學和生化特徵可因其發生部位不同而異。此種腫瘤能分泌5-羥色胺（血清素）、激肽類、組織胺等生物學活性因子，引起血管運動障礙、胃腸症狀、心臟和肺部病變等，稱為類癌綜合徵（carcinoid syndrome）。

診斷

類癌瘤缺乏特殊徵象，診斷頗為困難。臨床上往往被忽略或誤診為闌尾炎、克隆病、腸癌等疾病。當類癌瘤出現類癌綜合徵時，診斷較易。典型者表現為皮膚潮紅、腹瀉、腹痛、哮喘、右心瓣膜病變和肝腫大等。血清5-HT含量增加和尿中5-HIAA排出增多，對診斷有意義，如超過261.5～523μmol/24h，診斷即可成立。腫瘤的組織學檢查可獲得確診。 類癌的原發部位以及有否轉移，需要根據病情選擇以下檢查：①消化道內鏡檢查及活檢；②支氣管鏡檢查可確定位於支氣管的類癌；③選擇性血管造影對腸道類癌有幫助；④B超或CT檢查可了解類癌肝轉移情況；⑤直腸指診和直腸鏡檢查有助於直腸類癌的診斷。

治療措施

（一）手術治療 手術切除原發病灶是最有效的治療方法。早期手術效果尤好，但是即使發生轉移，切除大的原發病灶也能減輕和消除症狀。闌尾類癌瘤轉移少見，一般認為僅作單純闌尾切除即已足夠。當肉眼下有明顯轉移，腫瘤直徑超過2cm者方考慮作擴大根治手術。小腸類癌惡變率高，應積極作根治術。

小的無症狀性直腸類癌可作局部切除。Orloff報告，直徑超過1cm的直腸類癌易播散到區域淋巴結，而直徑小於1cm者，病變一般不超過黏膜下層，認為根治性手術只限於直徑超過2cm，侵犯肌層或局部切除後復發者。

胃、十二指腸類癌瘤，如果直徑小於1cm者，可作局部切除。如超過1cm者應作部分胃切除和網膜切除。十二指腸第二、三段類癌瘤可能需要作胰十二指腸切除，但此手術的死亡率甚高，應慎重掌握。

當有肝臟轉移灶時，最好的姑息治療是肝葉切除或轉移瘤切除。有報告切除肝內大的孤立轉移灶後，症狀明顯緩解，尿中5-HIAA明顯下降，且生存多年。不能手術切除時可作肝動脈插管栓塞或灌注治療。

類癌瘤手術的併發症較多，包括易發生麻醉意外，手術探查腫瘤時可促發類癌危象，手術操作對腫瘤的擠壓常可引起嚴重的低血壓，因此需作術前準備，投用大劑量的抗血清素藥物，備用血管活性藥物及時糾正低血壓。避免使用兒茶酚胺類藥物，慎用硫苯妥鈉作誘導。

類癌綜合徵患者的心臟瓣膜病變可通過修補手術獲得顯著療效已有報導。

（二）內科治療

主要針對類癌瘤所釋放的不同血管活性物質以及對症處理和支持療法。

1.血清素合成抑制劑　對氨苯基丙氨酸（Parachlorophenylanine）能抑制色胺酸羥化酶的活力，阻斷血清素的合成，劑量每日2～4g，分4次口服。使腹瀉完全緩解，並可減輕皮膚潮紅的發作。目前此藥很少套用，被5-氟色氨酸（5-Flurotryptophan）所代替，作用與前者相似，但副作用少。劑量600mg，分3次口服，6～8周時尿內5-HIAA明顯減少。甲基多巴及鹽酸4-脫氧吡哆醇（4-Deoxy-pyridoxine　HCl）抑制5-羥色胺的脫羥作用，從而阻斷血清素的合成，對緩解腹痛、腹瀉有一定效果，尤其對胃的類癌綜合徵所致的症狀，劑量每次250～500mg，3～4次/日。但對產生血清素的多數類癌無效，其副作用易產生血壓下降。

2.血清素拮抗劑　有下列三種

（1）甲基麥角醯胺（methysergide）：每天6～24mg口服。急性發作時，可予1～4mg一次靜注，或用10～20mg加於100～200ml生理鹽水中在1～2小時內靜脈滴注，能較好地控制潮紅、哮喘發作和腹瀉。其控制腹瀉作用強於賽庚定。副作用有低血壓、暈厥、倦怠和抗藥性，長期套用可並發腹膜後、心瓣膜和其他組織纖維化性損害以及水瀦留。

（2）賽庚定（cyproheptadine，periactin）：6～30mg/d口服。如為了緩解急性症狀，可予50～75mg加於100～200ml生理鹽水中靜滴，療效與甲基麥角醯胺相似，但控制潮紅比後者為優。副作用與甲基麥角醯胺相似，但不會引起纖維化性病變。

（3）noznam：可分解5-HT，常用2.5g靜脈注射。

3.激肽釋放酶抑制劑　下列藥物可選用：

（1）抑肽酶（trasylol）：可抑制激肽釋放酶，作用最快最強，可使血中緩激肽迅速破壞，低血壓得以緩解。常用2.5～12.5萬u靜脈注射，24小時內可用250萬u。

（2）6氨基己酸（6-amino　caproic　acid）：能對抗激肽釋放酶。先以5g靜脈滴入，繼以1g/hr維持。

（3）iniprol（Cy66）：也能抑制激肽釋放酶。可用100萬u靜脈注入，必要時可加大劑量。

（4）苯氧苄胺（phenoxybenza　mine）：予10～30mg/d。可抑制激肽釋放酶的釋放。

4.其他藥物的套用

（1）抗組織類藥物：在少數組織胺升高者有助於控制潮紅。

（2）皮質類固醇：可予強的松15～40mg/d，對伴有類癌綜合徵的前腸型類癌有明顯效果，對其他類癌無效。

（3）甲哌氯丙嗪（prochlorperazine）：10mg每日3～4次，偶有助於控制潮紅。酚噻嗪（phenothiazine）對緩解前腸型類癌內分泌症狀，有一定療效。

（4）甲基多巴（methyldopa，aldome）：250～500mg，每6～8小時一次，有助於緩解腹瀉。

（5）生長抑素製劑善得定（Sandostatin）：近年文獻報告善得定能有效控制類癌綜合徵的症狀，並使腫瘤縮小。每次250μg，皮下注射，每日2～3次，可使皮膚潮紅及腹瀉在短時內迅速控制，血清素迅速下降，具有較好的姑息療效。

5.化學治療　阿黴素（adriamycin）或5-Fu均各有20%左右的有效率。鏈脲黴素（streptozotocin）與5-Fu的聯合套用，可取得33%的有效率。中數有效維持期為7個月。近年來有報導使用α-干擾素治療，可以緩解類癌綜合徵的症狀。每日300萬u～600萬u，肌注，有效率為47%，中數有效維持期34個月。

6.支持療法　食物應富於營養和熱卡，補充蛋白質，給予足夠維生素，避免可誘發皮膚潮紅和腹瀉的食物如牛奶製品、蛋類、柑桔等。

1983年，北川勛首次從紅參中分離出20（S）-人參皂苷-Rh2。現在已經證實人參皂苷Rh2具有誘導癌細胞凋亡、分化及調控細胞周期的抗癌活性，通過增強人體的自然免疫能力，抑制癌細胞增殖和轉移的作用。

病因學

本病病因尚未闡明。類癌瘤是一種能產生小分子多肽類或肽類激素的腫瘤，即APUD細胞瘤，它能通過靶細胞增加環腺甙單磷酸鹽起作用，能分泌具有強烈生理活性的血清素（5-羥色胺），胰舒血管素和組織胺外，有的還可分泌其它肽類的激素，如促腎上腺皮質激素、兒茶酚胺、生長激素、甲狀旁腺激素、降鈣素、抗利尿素、促性腺激素、胰島素、胰升血糖素、前列腺素、胃泌素、胃動素等物質。產生類癌綜合徵的主要物質是血清素和緩激肽，組織胺也參與一部分作用。 血清素對周圍血管和肺血管均有直接收縮作用，對支氣管也有強烈收縮作用，對胃腸道節前迷走神經和神經節細胞有刺激作用，使胃腸道蠕動增強，分泌增多。

緩激肽有強烈的擴血管作用，有些類癌瘤尤其是胃類癌可產生大量的緩激肽、組胺等血管活性物質而引起皮膚潮紅。循環中血清素增高還可引起心內膜纖維化。

正常情況下，食物中攝入的色氨酸僅2%左右被用作5-羥色胺（5-HT）的合成，98%進入煙酸及蛋白合成的代謝途徑。但在類癌綜合徵的病人，60%的色氨酸可被瘤細胞攝取，造成5-HT合成增加，煙酸合成減少。60%攝入瘤細胞的色氨酸經色氨酸羥化酶催化成5-羥色氨酸（5-HTP），再經多巴脫羧酶變成5-HT，部分儲存於瘤細胞的分泌顆粒內，其餘部分直接進入血液內。在血液中游離的5-HT大部分經肝、肺、腦中的單胺氧化酶（MAO）降解成5-羥吲哚乙酸（5-HIAA）自尿內排出。起源於中腸系統的類癌病人血清中5-HT水平升高，而尿內5-HIAA排出增加，此屬典型的類癌綜合徵。此類約占類癌綜合徵病例的75%以上。前腸系統類癌往往缺乏多巴脫羧酶，不能使5-HTP轉變成5-HT，5-HTP就直接被釋放進入血液內，因此病人血清內5-HTP水平升高，而5-HT不升高。病人尿中5-HTP及5-HT排出增加，而5-HIAA增加不明顯，此即不典型類癌綜合徵。

病理改變

90%以上的類癌瘤發生於胃腸道，主要見於闌尾、末端迴腸和直腸，少數發生於結腸、胃、十二指腸、Mckel憩室以及膽道、胰管、性腺、肺和支氣管等。不同種族的人群，類癌的好發部位可能有差別。在日本的病例中發生於胃、十二指腸和結腸的類癌較歐美病例為多，小腸類癌則較少，推測此可能與日本人和歐美人各臟器中嗜鉻細胞分布不同有關。 Godwin綜合2837例類癌，85.5%分布於胃腸道內。胃腸道外的發病部位有支氣管、肺頭、肝、胰、子宮頸、腮腺、尿道、甚至睪丸或卵巢等。Orloff綜合文獻3000例胃腸道類癌的分布，依次為闌尾47.0%、迴腸27.5%、直腸17.0%、胃2.5%、結腸2.0%、空腸1.5%、十二指腸1.3%、Meckel憩室1.0%、膽囊0.2%。以闌尾最多見，闌尾、迴腸和直腸三者占全部胃腸道類癌的90%以上。

典型的胃腸道類癌，瘤常為細小的黃色或灰色黏膜下結節樣腫塊，單發或多發，黏膜表面多完整，其形態不一，有結節狀，息肉樣或環狀等表現。少數瘤體表面可形成潰瘍，外觀酷似腺癌，常侵入肌層和漿膜層。一部分病人可有多源性類癌瘤存在。迴腸類癌常為多發，瘤體較小，直徑為3.5cm以下，多在1.5cm左右。國內一組統計78例，直腸類癌部位均在直腸10cm以下範圍，瘤體大小約0.2～2.5cm，多小於1.0cm，形似息肉，但無蒂。切面觀呈灰白或灰黃色，質硬，邊界清楚。

類癌細胞在顯微鏡下呈方形，柱狀，多邊形或圓形。細胞核均勻一致，很少有核分裂相，細胞漿內含有嗜酸性顆粒。根據電子顯微鏡的觀察，胃腸道各部分類　癌的胞漿內顆粒形態與組織化學各呈不同表現。小腸類癌細胞內含有較大而多形的顆粒，銀染色反應陽性故為親銀性。胃類癌細胞的顆粒呈圓形，銀染色反應時，必須加入外源性還原劑才呈陽性反應，故為嗜銀性。直腸類癌細胞的顆粒較大，圓形，均勻一致，親銀和嗜銀的染色反應均陰性，故為無反應性。

類癌的組織學結構特點為瘤細胞的排列呈多樣化，Soga等根據排列方式分成5型。

A型　類癌細胞聚成結節性之實性巢團，細胞大致圓形，排列不規則，呈索狀侵入周圍。多見於起源中腸系統的類癌，是最典型的一型。

B型　瘤細胞呈狀結構，排列成一層，如殼狀，細胞核在周邊部分，排列整齊如柵狀或條帶狀，多見於起源於前腸系統的類癌。

C型　方型細胞排列成腺體狀，但其中無空腔，或成玫瑰花型。

D型　瘤細胞形狀不規則，排列不規則，成大片髓樣結構。C型及D型多見於起源於後腸系統的類癌。

E型　為上述四型的各種混合型。

類癌的不典型增生和核分裂相均不明顯，一般很難從細胞形態來判斷其惡性程度。可以參考：①類癌的大小，綜合843例手術資料，最大直徑在1cm以下者，90%～100%表現為良性病程。1～2cm之間者，30%～50%有轉移。直徑>2cm者，80%～100%有轉移。②浸潤程度，據統計已侵犯胃腸道肌層的類癌，90%發生轉移。③生長部位，闌尾類癌幾乎都呈良性病程，即使已浸潤至漿膜，發生轉移仍較少見（<2%）。

小腸類癌的轉移率為30%，結腸為38%。十二指腸和胃的惡性類癌比小腸少見。

類癌的轉移途徑可以直接浸潤生長，穿透漿膜至周圍組織內，亦可發生淋巴轉移或血行轉移。並無局部淋巴結轉移而直接發生血行轉移亦偶見有報導。血行轉移以肝最多見，亦可轉移至骨、肺及腦，其他少見之轉移部位見諸報導的有：卵巢、附睪、皮膚、骨髓、後腹膜、眼眶、腎上腺、脾、胰、腎、甲狀腺、膀胱、前列腺、子宮頸。亦有轉移入乳腺的報導，其臨床體徵與原髮乳腺癌極為相似。

類癌細胞起源於APUD細胞系統中的腸嗜鉻細胞（又名kulchitsky細胞），此種細胞來源於胚胎神經嵴，廣泛分布於消化道，具有嗜鉻親銀的顆粒，能產生多種肽胺類激素。近年來隨著免疫組織化學技術的進展，已使多種激素在組織切片上得到證實。類癌綜合徵系由於血清素和多種血管活性物質經肝臟形成代謝產物，經血進入肺和心臟，使肺動脈和心內膜下纖維組織增生，約半數病例伴有右心瓣膜病變，包括肺動脈瓣及三尖瓣增厚、縮短、僵硬、粘連。心內膜和腱索可發生纖維增厚，引起肺動脈瓣狹窄，三尖瓣閉鎖不全等。左心內膜下彈性纖維內層有局灶性或瀰漫性纖維增生等心臟病變，尤以支氣管類癌發生左心、肺動脈、三尖瓣、主動脈瓣纖維化更為多見。

流行病學

本病為少見病，在胃腸道腫瘤中占1.5%，日本統計本病占屍檢病例的0.14%～1.8%，占手術病例的0.06%～0.16%。可發生於任何年齡，闌尾類癌的發病年齡較輕，平均30歲，其他部位的類癌發病年齡平均50歲左右。除闌尾類癌外，大部分類癌腫瘤發生於男性較多。

臨床表現

類癌瘤本身症狀不明顯或僅有局部症狀，而類癌綜合徵則常有明顯的全身症狀。直腸類癌常常在普查時意外被發現。

（一）類癌瘤的局部症狀

1.右下腹痛　闌尾類癌可引起管腔阻塞，故常導致闌尾炎，表現為右下腹痛。

2.腸梗阻症狀　小腸類癌及其轉移性腫塊可引起腸梗阻，出現腹痛、腹脹、腸鳴、噁心、嘔吐等症狀。

3.腹部腫塊　少數類癌可發生腹塊，惡性類癌侵犯周圍組織或轉移，常出現腹塊。

4.消化道出血　胃或十二指腸類癌可發生上消化道出血；腸道類癌也可有便血或隱性出血，並可引起貧血。

5.呼吸道症狀　支氣管類癌最常見的表現為呼吸系症狀如咳嗽、咳痰、咯血、胸痛等。

（二）類癌綜合徵的全身症狀

大多由惡性小腸類癌發生肝轉移後引起，也可由支氣管、胃、胰、甲狀腺、卵巢等處的類癌產生。

1.皮膚潮紅63%～94%的病人可以有此症狀，多發生於上半身，以面頸部為主。皮膚呈鮮紅色的發作性改變。胃類癌由於可能分泌組織胺，因此可出現類似蕁麻疹的皮膚潮紅斑塊。潮紅髮作時可伴有發熱感、流淚、心悸、低血壓、面部及眼眶部浮腫。發作程度及持續時間不等，多數約持續1～5分鐘，病久後可持續數小時。開始時數天或數周發作一次，以後可增加至一天數次。可以在情緒激動，體力活動，飲酒，進食酪胺含量高的食品，注射鈣、兒茶酚胺類藥物等時促發症狀。發作多年後，皮膚毛細血管及小靜脈可呈慢性局限性擴張，造成固定性的皮膚青紫色改變，多表現於面、鼻唇部，與長期二尖瓣狹窄的病人相仿。

2.胃腸症狀　主要表現為腸蠕動亢進，可以引起發作性腹部絞痛、腸鳴，可以有自軟便至發作性水樣便的腹瀉，里急後重感等。胃腸道症狀見於68%～84%的病人，多數同時具有皮膚發作性潮紅，僅15%的病人無潮紅症狀。少數病人可出現吸收不良綜合徵，引起明顯營養狀況低下。

3.呼吸道症狀　可以發生小支氣管痙攣，引起發作性哮喘。見於8%～25%的病人。此症狀有時可以早於其他症狀的出現，以致誤診為過敏性疾患。與皮膚潮紅一樣，亦可受情緒激動，體力活動等促發。

4.心血管症狀　見於11%～53%的病例。長期患病後可以發生心內膜下纖維化，影響瓣膜部，以右心明顯，左心較輕。臨床上後期可有半數病例檢查出心瓣膜病，以三尖瓣閉鎖不全和肺動脈瓣狹窄較為多見，可以引起右心衰竭。心內膜下纖維化可能是由於類癌釋放的5-羥色胺所引起，肺內含有較多的單胺氧化酶，可以使之滅活。因此僅在自右至左的分流及支氣管類癌時左心才易受累。如發生於左心室時，以二尖瓣病變為主，與風濕性心臟病相似。心臟病變多為類癌病人的主要死因。

5.其他表現90%以上的病人有肝轉移，常常有肝腫大的體徵。部分病例在後期可以出現皮膚棕黃色色素沉著及過度角化，呈糙皮樣改變，也可發生肌病，表現為Ⅰ型及Ⅱ型肌纖維萎縮。關節病，表現為關節部僵硬，活動時疼痛，X片可見指間關節受侵蝕，指骨內多數囊腫樣透亮區，指間關節及掌指關節之近關節區骨質疏鬆。

臨床上，凡有下列情況者應考慮類癌瘤可能：①右側腹部腫塊、長期體重減輕、有腹瀉病史者，應疑及小腸類癌可能；②出現用其他原因不能解釋的間歇性腹瀉，面部毛細血管擴張、陣發性潮紅、哮喘或精神症狀者，提示類癌綜合徵存在，如伴有肝腫大，更應考慮本病之可能；③慢性低位腸梗阻伴有便血，病程相對較長，一般情況尚好者，應考慮到結腸類癌瘤之可能；④年輕患者無吸菸史，出現肺部腫塊，長期生存，而能除外其他病變者，提示支氣管肺類癌瘤可能。

（三）類癌瘤的分型

Williams根據類癌瘤起源的部位不同有著不同的特性，將類癌瘤分為三型，三者在細胞學、組織化學、生物化學和臨床表現上不同，在治療上也有差異（表1）。

表1 類癌瘤的分型

	前　腸　型	中　腸　型	後　腸　型
發生部位	支氣管、胃、胰	十二指腸至橫結腸	降結腸至直腸
組織學	細胞呈索狀、結節狀假腺管狀排列	細胞排列呈實質性巢狀	混雜排列，傾向於索狀排列
親銀性	-	+	-
嗜銀性	+	+	-
腫瘤細胞內含
5-HT	低	高	無
組織胺	存在	無	無
分泌顆粒	存在	存在	存在
類癌綜合徵	多見	常有	無
尿中5-HIAA	高	高	無
5-HTP分泌	常有	罕有	無
骨和皮膚轉移	常有	罕有	常見

輔助檢查

（一）5-HT測定　類癌綜合徵患者血清5-HT含量常明顯升高，多為83～510μmol/24h（正常為11～51μmol/24h）。 （二）5-HIAA測定　類癌綜合徵患者尿中5-HIAA排出增多，往往超過78.5μmol/24h，一般在156.9～3138μmol/24h（正常值<47.1μmol/24h）。

（三）皮膚潮紅激發試驗　①將10ml乙醇加入15ml桔子汁中口服，3～5分鐘後，約1/3患者出現皮膚潮紅。②靜脈注射去甲腎上腺素15～20μg，腎上腺素5～10μg。此二種激發試驗對診斷有一定幫助。但有心律失常、心功能不全哮喘史應慎重。

鑑別診斷

以下疾病應與類癌和類癌綜合徵作鑑別： 1.闌尾類癌應與闌尾炎或克隆病作鑑別，消化道鋇餐造影和5-HT、5-HIAA測定有助鑑別。

2.小腸類癌應與小腸其他腫瘤作鑑別，小腸鋇餐造影、小腸鏡檢查和5-HT、5-HIAA測定等，可作出鑑別。

3.直腸類癌應與直腸腺瘤或腺癌作鑑別，依靠直腸鏡檢查並取活檢，有確診價值。

4.類癌綜合徵應與系統性組織嗜鹼細胞增多症作鑑別，後者皮膚潮紅歷時20～30分鐘或更長，常伴有瘙癢和色素蕁麻疹，骨髓塗片檢查可查到組織嗜鹼細胞異常增生。

預後

本病的預後取決於原發腫瘤的部位、轉移的範圍和程度、以及手術治療的效果。一般認為類癌瘤生長緩慢，即使病情偏晚，亦應儘量切除，療效仍然較好。闌尾和直腸類癌瘤，常無轉移，易於切除根治，預後最佳。其術後5年生存率為99%和83%。由胃和迴腸類癌引起的類癌綜合徵者預後也較好，經根治後，可存活5～25年之久。支氣管和結腸的類癌引起的類癌綜合徵預後較差，存活時間僅1～2年，多因心、肺和肝功能衰竭而死亡。