醛固酮拮抗劑

醛固酮具有多種病理生理作用，可以引起中樞性高血壓，加速內皮損傷（兒茶酚胺增強其作用），降低心率變異，誘發室性心律失常，促進鈉瀦留、鉀和鎂丟失，促進心肌纖維化、壞死及炎症，損害纖維蛋白溶解系統。非選擇性醛固酮受體拮抗劑螺內酯可以降低充血性心力衰竭病人病死率，但是男性乳腺增生症等與性激素相關的副作用，限制了其在高血壓治療方面的套用。

基本介紹

• 中文名：醛固酮拮抗劑
• 外文名：醛固酮拮抗劑
• 具有：多種病理生理作用
• 促進：心肌纖維化、壞死及炎症

螺內酯

（安體舒通），主要不良反應是乳房腫脹,約為10%（與抗雄性激素有關，有時還成了正的治療作用）、高血鉀（在低血鉀時可用此作用），治療期間應檢查腎功能。

依普利酮

依普利酮（ Eplerenone ）是一種新型選擇性醛固酮受體阻滯劑，與雄激素和黃體酮受體相互作用極小，本品半衰期較長，每日口服 1 次就可有效的控制高血壓，減輕心、腦和腎等靶器官的損害，改善Ⅱ型糖尿病患者微量蛋白尿，而且其副作用發生率與安慰劑相似，耐受良好。依普利酮的面市，對於高血壓患者控制高血壓、預防與靶器官損害相關的心血管疾病、改善高血壓患者的預後等方面均具有重要意義。

法瑪西亞（ Pharmacia ）公司研製開發的依普利酮於 2002 年 9 月獲得美國 FDA 批准上市，商品名為 Inspra ，也是第一個獲準上市的選擇性醛固酮受體阻斷劑 (SARA) 。

ACEI 和血管緊張素 Ⅱ 受體拮抗劑 ARB 可以抑制腎上腺素分泌醛固酮，但經過一段時間治療後，醛固酮的釋放量有所恢復，其血漿濃度甚至可能超過基線水平。儘管經過充分的 ACEI 和 ARB 治療，仍可發生醛固酮所致的損害，因此，有必要採用醛固酮受體拮抗劑治療高血壓。

依普利酮是一種新型選擇性醛固酮受體拮抗劑，與性激素相關的副作用比螺內酯少。現有的臨床研究結果證實，採用 ACEI 或 ARB 治療後血壓控制不滿意的病人，可以加用依普利酮治療。

與其他抗高血壓藥物比較

與沙坦類比較 ： Flack 等對 551 例輕中度高血壓患者隨機雙盲給予依普利酮 50mg/d 或氯沙坦 50mg/d 或安慰劑治療 16 周，主要終點是平均舒張壓的變化。與基線血壓比較，依普利酮降低舒張壓的效果顯著優於氯沙坦和安慰劑（ P<0.001 ）。降低收縮壓的效果也優於安慰劑和氯沙坦。該研究發現，在高腎素患者中依普利酮的降壓效果與氯沙坦相仿，而在低腎素患者中依普利酮則比氯沙坦更有效。

與 ACEI 比較 ： Williams 等在 499 例 1 ～ 2 期高血壓患者中比較了依普利酮和依那普利的降壓效果和耐受性，舒張壓為主要終點，隨訪 6 ～ 12 個月。治療 6 個月、 12 個月時，降壓效果兩組的降壓效果差異無顯著性。單藥治療 6 個月時，每組約 2/3 的患者血壓正常。兩藥均可減基線時尿蛋白增高者的蛋白尿，但依普利酮（ 61.5% ）的效果比依那普利（ 25.7% ）更顯著（ P=0.01 ）。兩藥的耐受性相仿。依那普利組咳嗽發生率較高，兩藥的高鉀血症發生率均 <1% 。該研究表明，依普利酮單藥治療 1 ～ 2 期高血壓與依那普利一樣有效，且耐受良好，在減輕蛋白尿方面依普利酮的效果更佳。

與鈣拮抗劑比較： White 等比較了依普利酮和氨氯地平對臨床血壓、脈壓、動態血壓的療效。研究對象為 269 例 ≥50 歲的高血壓患者，隨機分為依普利酮（組） 50 ～ 200mg/d 和氨氯地平（組） 2.5 ～ 10mg/d ，治療 24 周。研究提示，雖然依普利酮降低收縮壓的效果與氨氯地平相仿，但耐受性則顯著好於後者。

在一項老年收縮期高血壓研究中，分別採用依普利酮每日（ 50 ～ 200 ） mg269 例和氨氯地平每日（ 2 ． 5 ～ 10 ） mg 治療。結果顯示，兩種藥物降低收縮壓作用相同，而氨氯地平降低舒張壓更顯著。在靶器官保護方面，治療 24 周后，兩種藥物都可以改善頸－股和頸－橈動脈脈搏速率。在不良反應發生率方面，氨氯地平組有 19 ． 9 %發生外周水腫，而依普利酮組僅為 2 ． 7 %；氨氯地平組有 0 ． 4 %發生高鉀血症，依普利酮組為 0 ． 9 %。

對某些並發疾病的影響方面，有研究提示，依普利酮加最佳化內科治療可顯著降低伴有左心室功能障礙和心力衰竭的急性心肌梗死患者住院率和病死率。還有資料表明，有微量蛋白尿的高血壓患者選用依普利酮更有益處。

近年的大量臨床研究證實，依普利酮除具有良好的抗高血壓作用外，還可逆轉或減輕醛固酮對心血管系統的許多不利影響。此外，依普利酮即無鈣拮抗劑常見的踝部水腫、 ACEI 常見的持久乾咳等副作用，亦無螺內酯常見的雌激素樣不良反應。依普利酮的這些優點，對於增加高血壓患者的治療順從性，提高生活質量大有益處。

項目進展

套用

利尿

由於醛固酮能與位於遠曲小管末端和集合管上皮細胞胞漿內的醛固酮受體結合，形成醛固酮-受體複合物。此複合物能轉入細胞核，具有誘導特異性DNA轉錄、翻譯，產生醛固酮誘導蛋白，激活管腔膜Na⁺通道，增加其通透性的作用。小管液中Na⁺被再吸收並增加負電位，從而增加K⁺排泌的驅動力，K⁺排泄增加；而醛固酮拮抗劑的化學結構與醛固酮相似，亦能與醛固酮受體結合，並競爭性阻斷醛固酮與受體結合，拮抗醛固酮調節Na⁺再吸收和K⁺的排泌作用，使Na⁺、水排出增多，尿量增加，K⁺排出減少，起到瀦鉀利尿的作用。

高血壓

目前認為，高醛固酮血症是高血壓常見的原因，許多研究結果發現，醛固酮拮抗劑用於利尿劑、ACEI和ARB多種藥物聯合不佳時的高血壓是適宜的。

心力衰竭

醛固酮有獨立並且相加於AngⅡ的對心臟結構和功能的不良作用，如引起內皮功能異常、血管炎症和心肌纖維化等。（心肌和血管壁的重塑功能方面。）短期使用ACEI治療心力衰竭時醛固酮下降心力衰竭患者長期使用ACEI 時，一度降低的血漿醛固酮水平常常會重新升高，出現所謂“醛固酮逃逸現象”。此外，其他途徑如低鈉或促腎上腺皮質激素等也能增高醛固酮水平。因此，在ACEI基礎上加用醛固酮受體拮抗劑，有助於進一步抑制醛固酮的有害作用。上文已述,除經典途徑外,AngII的產生還有其它旁路。包括組織蛋白酶G、組織纖溶酶原激活劑、彈性蛋白酶、糜酶催化活性較ACE高20倍。不被ACEI所抑制,不降解緩激肽。目前的研究表明醛固酮可以促使心肌細胞肥大、成纖維細胞增殖以及膠原的產生，導致心肌及血管周圍的纖維化、阻斷心肌對腎上腺素的攝取、增加纖維蛋白溶酶原激活劑抑制物水平，同時可以導致血管損傷、內皮功能障礙，降低血管順應性。醛固酮受體拮抗劑除了保鉀利尿作用外，可以阻止心肌和血管周圍的纖維化，但不影響心肌組織的修復及瘢痕形成，改善舒張和收縮功能，改善心臟重構。可以降低血漿兒茶酚胺水平，減少室性異位激動。同時，醛固酮受體拮抗劑還可以改變心率變異性和壓力反射敏感性。這些都對心力衰竭的病人有益。

房顫

多個臨床實驗表明, 血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑可以抑制心室重構、降低房顫發生率 。有研究表明醛固酮受體拮抗劑能降低心衰和心梗後左室功能障礙者的死亡率 ,本研究則表明醛固酮受體拮抗劑能降低高血壓、慢性心功不全患者房顫的發生率, 從而改善預後, 防止併發症的發生, 降低住院率。故螺內酯可作為房顫患者防止心臟重構、改善預後的必選治療藥物。