赫珀特病腎病

赫珀特病腎病系指骨髓瘤細胞浸潤及其產生的大量異常免疫球蛋白從尿液排出而引起的腎臟病變。

基本介紹

• 中文名：赫珀特病腎病
• 別名：骨髓瘤管型腎病

病症介紹

赫珀特病腎病以腎小管管型形成導致腎功能衰竭最常見，因此又稱骨髓瘤管型腎病（myeloma cast nephropathy,MCN）。臨床表現以溢出性蛋白尿為主，可出現慢性或急性腎功能不全、腎病綜合徵和Fanconi綜合徵等。MM能侵犯全身各組織，臨床表現為多系統和多樣化，但主要以貧血、骨骼損害和腎臟病變為主。

多發性骨髓瘤（multipie myeloma，MM）是漿細胞異常增生的惡性腫瘤，故又稱漿細胞骨髓瘤或漿細胞瘤（plasmacytoma）。病變時異常漿細胞即骨髓瘤細胞侵犯骨髓及骨質，引起骨骼破壞，血液出現單克隆免疫球蛋白，尿內出現Bence-Jones蛋白（BJP，凝溶蛋白）和κ型、λ型免疫球蛋白輕鏈。在臨床上表現為骨痛、病理性骨折、貧血、出血、腎功能損害及反覆感染。多發性骨髓瘤引起的腎功能損害稱為多發性骨髓瘤腎病。

疾病名稱

赫珀特病腎病

英文名稱

multiple myeloma related nephropathy

別名

myeloma cast nephropathy；骨髓瘤管型腎病；light chain nephropathy；多發性骨髓瘤病腎病；赫珀特氏病腎病；輕鏈腎病

分類

腫瘤科 > 腹部腫瘤 > 腎臟腫瘤

腎內科 > 繼發性腎臟疾病 > 血液病與腫瘤所致腎損害

ICD號

N16.2*

流行病學

多發性骨髓瘤病人在整個病程中遲早會出現腎損害的臨床表現。其中約半數病人以蛋白尿或腎功能不全為最先主訴，而後發生骨髓損害及貧血等症狀，臨床上易誤診或漏診，此類病人常誤診為慢性腎小球腎炎。印度Sakhuja等回顧分析204例MM病人，隨訪10年，發現腎損害占55例（27%），其中絕大多數病人（94.5%）表現為腎衰，7.3%的病人出現腎病綜合徵。發生腎衰的多發性骨髓瘤病人中有53%可明確發現有誘發因素包括脫水（33%）、高鈣血症（24%）、腎毒性藥物（16%）、敗血症（9%）、近期手術（5%）和使用造影劑（2%）。

病因

多發性骨髓瘤病因尚未完全闡明。動物實驗與臨床觀察表明可能與遺傳因素、病毒感染、電離輻射、慢性抗原刺激等因素有關。近年研究發現，C-myc基因重組，部分有高水平的H-ras基因蛋白產物，淋巴因子特別是白介素-6分泌的調節異常，與MM發病有關。

多發性骨髓瘤引起腎損害的相關因素有：

大量輕鏈蛋白引起腎小管損害

骨髓瘤細胞產生大量異常單克隆免疫球蛋白，其中的免疫球蛋白輕鏈因分子量大，能從腎小球濾過，大量進入腎小管，遠遠超過腎小管最大重吸收率，過多的輕鏈蛋白從尿中排出，稱為溢出性蛋白尿。MMN的最大特徵是腎小管記憶體在大量輕鏈免疫球蛋白，形成特殊的管型，引起腎小管內管型阻塞，另外也可引起腎小管的損害。

高鈣性腎病

骨瘤細胞除了分泌單克隆免疫球蛋白外，還分泌大量破骨細胞活化因子，其刺激破骨細胞，產生局限性骨質溶解，使鈣進入血液增多。此外，骨髓瘤病灶病變部位有成骨細胞活化受抑。上述因素都可導致高鈣血症、高尿鈣，引起腎組織和腎功能損害。高血鈣和高尿鈣促進鈣鹽在腎小管、間質沉著，引起腎鈣沉積病。廣泛的鈣質沉積，導致腎濃縮功能減退。高濃度鈣鹽在腎小管內與BJP聚合成管型或形成結石，進一步損傷腎小管功能。因此，高鈣血症和輕鏈蛋白被認為是MMN的主要發病因素。

尿酸性腎病

多發性骨髓瘤病人由於瘤細胞的破壞，或行化療，核酸分解代謝增強，血尿酸產生過多出現繼發性高尿酸血症。長期高尿酸血症，在低氧、低pH狀態的腎髓質易使尿酸沉積，使小管間質受到損害。此外，尿酸鹽結晶不但損害腎小管上皮細胞，還會阻塞腎小管腔，形成腎內梗阻，發生梗阻性腎病。

瘤細胞浸潤

骨髓是產生漿細胞的主要器官，故MM原發病變主要在骨髓。除骨髓外，淋巴結、脾臟、消化道、上呼吸道黏膜下淋巴組織同樣也可產生漿細胞，成為原發病灶。除原發病變部位外，瘤細胞也可廣泛浸潤其他組織器官，腎、肺、消化道、心、甲狀腺、睪丸、卵巢、子宮、腎上腺、皮下組織也可受累。瘤細胞浸潤腎實質，可使腎組織受到破壞。一般認為瘤細胞直接浸潤腎組織者較少見。一旦受累腎體積明顯增大。

腎澱粉樣變

多發性骨髓瘤時單克隆免疫球蛋白輕鏈與多糖的複合物沉積於組織器官，造成澱粉樣變性，引起相應的臨床表現，如舌肥大、肝脾大、心臟擴大、外周神經病、腎功能損害等。其可致腎澱粉樣變，澱粉樣纖維主要沉積在腎小球基底膜、系膜、腎小管基底膜及間質，最後導致腎功能衰竭。

高黏滯血症

骨髓瘤細胞分泌大量單克隆免疫球蛋白，使血黏滯度增加，造成腎臟血流動力學和微循環障礙。

冷球蛋白血症

異常免疫球蛋白具有冷沉澱特點，易聚集在腎小球毛細血管內，導致腎損害。

尿路感染

多發性骨髓瘤病人全身抵抗力低下，易伴發尿路感染。造成全身抵抗力降低的原因，一是免疫缺陷，骨髓瘤細胞分泌某些物質，抑制巨噬細胞功能，使其介導的正常免疫球蛋白合成受抑；二是骨髓瘤細胞分泌的異常輕鏈蛋白損害血循壞中粒細胞對細菌的吞噬作用和調理作用。此外，導致尿路感染的局部因素有尿管型和尿酸鹽結晶阻塞腎小管，尿路結石引起梗阻、尿路黏膜局部抵抗力降低等。

發病機制

多發性骨髓瘤的異常蛋白在腎小球沉積的病因仍不清楚。腎病的發病與MM患者游離輕鏈蛋白的腎毒性、高鈣血症、高尿酸血症、高黏滯綜合徵及腎澱粉樣變等有關，其他如腎小管性酸中毒和腎實質的漿細胞浸潤亦參與MM腎病的發病機制。按病變的部位，大體上可將MM腎病分為腎小管損害和腎小球損害。

免疫球蛋白輕鏈的腎毒性作用

B淋巴細胞或漿細胞異常增生，產生和分泌異常的單克隆免疫球蛋白，由於重鏈和輕鏈合成不平衡，產生過多的游離輕鏈，流經腎小球時易被濾過，當其濾過量超過腎小管最大重吸收能力時，則由尿中排出，稱為本-周（Bence-Jones）蛋白尿。

此學說認為被腎小球濾過的輕鏈蛋白超過近端腎小管最大重吸收能力時，未被重吸收的輕鏈蛋白到達遠端腎小管，在濃縮的酸性小管液中與Tamm-Horsfall（T-H）蛋白共同形成管型，阻塞了遠端腎小管。這些管型的成分有輕鏈蛋白及T-H蛋白，尚有纖維蛋白原及白蛋白，呈嗜酸性，圍繞有炎性細胞及上皮合胞體（syncytium），形成巨大管型，使遠端腎小管和（或）集合管完全阻塞，這是骨髓瘤腎的特徵。許多管型有特殊性，如微球形、針形、五角形或六角形結晶，經染色證明為T-H蛋白和輕鏈蛋白。約30%患者未發現這些特徵性管型，因此，許多學者提出某些輕鏈蛋白可直接損害腎小管細胞。

腎小球濾液中的輕鏈蛋白被近曲腎小管重吸收後，在溶酶體內降解並產生毒性，引起腎小管損害，輕鏈蛋白在10-4～10-6 M濃度時能抑制腎皮質腎小管漿膜的Na -K -ATP酶的活性。這說明輕鏈蛋白對腎小管上皮細胞有直接毒性作用，κ輕鏈對腎組織的毒性作用較λ輕鏈的強。輕鏈蛋白的腎毒性的嚴重程度不一，被認為是與輕鏈蛋白變區的胺基酸組成、所帶的淨電荷及溶解度等理化特性不同有關。直接的腎小管損害以帶陽電荷的濾過蛋白最為顯著。尿pH值的變化在輕鏈腎毒性中也起重要作用，酸性尿可增加濾過的輕鏈排泄，而鹼性尿則減少其排泄。如果酸化可加重輕鏈蛋白的腎毒性，則管型阻塞學說較腎小管直接毒性學說更重要。

多發性骨髓瘤病人可見到腎小球系膜增生或出現結節性硬化，類似糖尿病腎腎病的基-威（Kimmelstiel-Wilson）病變。在腎小球內皮下及腎小管基膜外側，可見無定形顆粒狀物質沉積，該物質與κ型或λ型輕鏈（主要為κ型）單克隆抗血清起反應。此外，在腎間質、腎小管壁、肝血竇及許多臟器的血管壁也可見單克隆輕鏈或其片段。病人常有較多的蛋白尿，可達腎病綜合徵的標準，伴有進行性腎功能衰竭。

高鈣血症

多發性骨髓瘤有高鈣血症者為30%，血鈣通常在2.75～3.25mmol/L，少數可大於3.25mmol/L。這與骨髓瘤細胞分泌大量破骨細胞活化因子（osteoclastic activating factor），導致骨質吸收有密切關係。在病變部位還有成骨細胞（osteoblast）活化受抑制。由於這些因素致使局限性骨質吸收，鈣進入血液，出現高鈣血症。血清鈣可區分為蛋白結合鈣和非蛋白結合鈣兩部分，在MM時免疫球蛋白及輕鏈蛋白顯著增加，可導致輕至中度高鈣血症，此時鈣離子可正常，由於MM時甲狀旁腺激素分泌不增多，可出現高鈣尿症。

當血鈣大於3mmol/L時，就能引起腎損害。高鈣血症引起的腎功能和腎組織損害稱為高鈣血症腎腎病（hypercalcemic nephropathy），是MM病人腎功能衰竭的主要因素之一。高血鈣引起的腎損害主要在腎小管和集合管，腎小管細胞線粒體腫脹，有鈣質沉著於線粒體、胞質及小管基膜，鈣質沉著逐漸向小管周圍的間質發展，形成腎鈣沉積病（nephrocalcinosis）。病變以髓襻升支及髓質集合管處最為明顯，腎小球周圍纖維化。臨床上出現尿濃縮功能障礙、腎小管酸中毒及尿路結石，最後進展為腎功能衰竭。

MM腎病的主要發病因素是輕鏈蛋白和高鈣血症，以何者為主尚未定論。兩者均可促使T-H蛋白聚集，在遠端小管及集合管內，形成阻塞性管型。所以在骨髓瘤管型腎管型腎病（myelonla cast nephropathy）中，兩者起協同作用。

尿酸腎病

由於多發性骨髓瘤病人核酸分解代謝增強，常有高尿酸血症，尤其在並發漿細胞型白血病或化學治療時，血尿酸增高更明顯，但發生急性尿酸腎病者不多見。長期高尿酸血症者，在低氧、低pH狀態下腎髓質易使尿酸沉積結晶，在腎小管內形成管型，造成腎內阻塞，使腎小管-間質受到損害。

腎澱粉樣變

多發性骨髓瘤病人6%～15%並發澱粉樣變性，澱粉樣纖維（amyloid fibril）是由免疫球蛋白輕鏈可變區的氨基末端片段在酸性環境中降解而成，故稱為AL蛋白（amyloidlight chain protein）。這種蛋白的分子量較輕鏈小，在血清電泳上處於α2與β之間，在腎內主要沉積於腎小球基底膜、系膜、腎小管基底膜及間質，導致腎功能障礙。MM並發腎澱粉樣變時，預後兇險，生存期往往不超過1年。

高黏滯血症

骨髓瘤細胞分泌大量單克隆免疫球蛋白，促使血液內紅細胞聚集形成緡錢狀，血漿外移而使血液濃縮，致使全血黏滯度增高，可引起腎小球毛細血管阻塞，腎血流量顯著降低，出現腎功能不全。此外，高度紅細胞聚集及高黏滯血症可引起腎靜脈血栓形形形形成，進一步損害腎功能。雖然產生高黏滯綜合徵（hyperviscosity syndrome）者不如巨球蛋白血症病人常見，但當IgG或IgM蛋白的分子聚合，且呈高濃度時就可出現高黏滯綜合徵。這些異常蛋白還可通過免疫反應與凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ相結合，而致出血傾向。

腎盂腎炎

多發性骨髓瘤病人由於免疫抗菌能力極度減低，因此感染和敗血症是病人最常見的死亡原因。腎臟因輕鏈蛋白及高血鈣所致的廣泛管型阻塞腎小管和腎實質鈣鹽沉積，局部抗病力顯著降低，故易繼發腎盂腎炎，可使腎功能加速惡化，甚至出現急性腎功能衰竭。另一方面細菌進入血液造成敗血症，尤其是革蘭陰性桿菌敗血症，死亡率很高。

脫水和造影劑可誘發急性腎功能衰竭

多發性骨髓瘤病人即使腎功能正常，由於輕鏈蛋白尿、高黏滯血症及高尿酸血症，病人如有脫水，則極易誘發急性腎功能衰竭。造影劑應慎用，尤其是大劑量造影劑，可使腎血流量及腎小球濾過率暫時降低，血液黏滯度增高，並促進T-H黏蛋白在腎小管內沉澱。造影劑還可增加腎小管分泌尿酸，使小管腔阻塞。MM由造影劑導致急性腎功能衰竭的發生率為7%。

腎組織淋巴樣漿細胞浸潤

骨髓瘤細胞直接浸潤腎組織者較少見，即使是晚期病例也不超過30%，此時腎臟體積明顯增大。

赫珀特病腎病的臨床表現

MM能侵犯全身各組織，臨床表現為多系統和多樣化，但主要以貧血、骨骼損害和腎臟病變為主，從腎臟病學角度，可將其臨床表現歸為腎外表現和腎臟表現兩大類。

腎外表現

早期主要表現為貧血，許多病人以貧血為首發症狀。多屬正細胞、正色素型，貧血隨病情加重而逐漸明顯。這是由於骨髓瘤細胞浸潤，破壞紅骨髓所致，可伴有輕度溶血或紅細胞壽命縮短。血塗片上可見紅細胞呈錢串狀。骨髓檢查，漿細胞異常增生超過10%（原、幼漿細胞常見）。後期常有全血細胞減少，少數病人在血液中出現大量骨髓瘤細胞，如果超過2×109/L者稱為漿細胞性白血性白血病。

臨床上除出現貧血症狀之外，尚有出血傾向。以鼻出血及齒齦出血為常見，也可有皮膚紫癜。這是由於血小板減少，M蛋白包裹血小板表面，M蛋白通過免疫作用與凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ及Ⅷ相結合，使其喪失凝血活性等因素所致。

部分病人由於血漿M蛋白大量增多，尤其是IgA易聚合成多聚體，產生高黏滯血症，致使血管內血流緩慢，造成組織淤血、缺氧。出現頭昏、眩暈、眼花、耳鳴、手指麻木，可致意識障礙及心力衰竭等。少數病人伴有冷球蛋白血症，可出現雷諾（Raynaud）現象及指端乾性壞死。

骨痛為MM早期的主要症狀之一，並隨著病情進展而加重。疼痛部位以骶部及胸部為多見，偶可發生自發性骨折。胸、腰椎破壞，壓迫脊髓導致截癱或神經根損傷。漿細胞侵犯骨骼也可引起大小不一的腫塊，常見於肋骨、鎖骨、胸骨及顱骨，在胸、肋及鎖骨連線處形成串珠狀結節。少數病例僅損害單個骨骼，稱為孤立性骨髓瘤。

骨骼破壞主要是異常漿細胞分泌破骨細胞活化因子，引起溶骨性破壞，並抑制成骨細胞功能導致骨質疏鬆和局灶性骨破壞。血清鈣濃度增高，而鹼性磷酸酶一般正常。

骨骼改變的X線特點有：

①典型溶骨性病變為鑿孔樣、蟲蝕狀或小囊狀破壞性病灶，常見於盆骨、肋骨、顱骨及胸腰椎等處。

②骨質疏鬆以脊柱及骨盆為多見。

③病理性骨折常發生在肋骨、脊柱及胸骨等處。X線常規攝片陰性者，CT、ECT等往往可以發現病變。

漿細胞骨髓外浸潤，可致肝、脾及淋巴結腫大。也可浸潤其他軟組織。由於正常免疫球蛋白明顯減少，T淋巴細胞亞群失調及粒細胞減少，極易繼發感染。常發生呼吸道感染和尿路感染，甚至敗血症。Perri及Iggo等認為，繼發性感染是MM病人的主要死亡原因，尤其在初次化療開始2～3個月內感染率約增加4倍。

腎臟表現

多發性骨髓瘤病人在整個病程中遲早會出現腎損害的臨床表現。其中約半數病人以蛋白尿或腎功能不全為最先主訴，而後發生骨髓損害及貧血等症狀，臨床上易誤診或漏診，此類病人常誤診為慢性腎小球腎炎。印度Sakhuja等回顧分析204例MM病人，隨訪10年，發現腎損害占55例（27%），其中絕大多數病人（94.5%）表現為腎衰，7.3%的病人出現腎病綜合徵。發生腎衰的MM病人中有53%可明確發現有誘發因素包括脫水（33%）、高鈣血症（24%）、腎毒性藥物（16%）、敗血症（9%）、近期手術（5%）和使用造影劑（2%）。並發現有腎累及的MM病人更常見嚴重貧血、高鈣血症、本-周蛋白尿和骨骼破壞。複習國內外文獻，主要臨床表現特點歸結如下：

蛋白尿是骨髓瘤腎病早期的表現。部分病人僅表現為蛋白尿，數年後才出現骨髓瘤的其他症狀或腎功能不全，故易誤診為腎小球腎炎、無症狀性蛋白尿或隱匿型腎炎。有人認為骨髓瘤常有20年左右的無症狀期，稱為骨髓瘤前期，僅有持續性蛋白尿。這些病例很可能是由原發性良性單克隆免疫球蛋白病演變而來。尿蛋白的主要成分為輕鏈蛋白，即本-周蛋白。在尿蛋白盤狀電泳上見到明顯的低分子蛋白帶[在分子量（2.2～4.4）×104D處]。當輕鏈蛋白損傷近曲小管後，尿中除輕鏈蛋白外，還出現β2微球蛋白、溶菌酶和白蛋白。待出現較多的中分子蛋白和高分子蛋白，表明病變已累及腎小球。尿蛋白量可多可少，24h尿蛋白從幾克到十多克不等，偶可達20g。國外報告最多者可達70g。

腎病綜合徵型臨床類型較少見。如出現腎病綜合徵典型表現，多數伴有腎澱粉樣變、免疫介導的腎小球病或輕鏈誘髮結節性腎小球硬化症。應引起注意的是，病人尿中排出大量單克隆輕鏈蛋白，超過3.5g/d，營養較差使血清白蛋白減低，誤診為原發性腎病綜合徵。但這些病人的尿液採用尿蛋白試紙浸漬（dipstick）試驗往往陰性，而用醋酸加熱法或考馬斯亮藍法尿蛋白定性3+～4+，尿蛋白電泳上白蛋白較少而球蛋白顯著增多。

多發性骨髓瘤病人的腎損害以腎小管最早和最常見。輕鏈蛋白管型阻塞遠端腎小管引起的腎損害，稱為骨髓瘤管型腎管型腎病（Myeloma cast nephropathy）。輕鏈蛋白在近曲小管上皮細胞內分解引起毒性損害者，又稱輕鏈腎病（light chain nephropathy），尿中的輕鏈蛋白主要是κ型。在MM的病程中，繼發的高尿酸血症、高鈣血症及澱粉樣變均可導致腎小管功能不全。臨床上常表現為Fanconi綜合徵。可在骨髓瘤症狀出現之前數年發生，其臨床特點為胺基酸尿、葡萄糖尿、磷酸鹽尿、碳酸氫鹽尿及50kD分子量以下的蛋白尿，同時伴有腎小管酸中毒和抗利尿激素對抗性多尿。此外，尚可發生腎性佝僂病、骨質疏鬆及低血鉀。也有單獨以Ⅰ型腎小管酸中毒形式出現。

在多發性骨髓瘤病程中約有半數病人突然發生急性腎衰，其發病機制是綜合性的，多非單一因素所致。慢性腎小管損害是其基礎，輕鏈蛋白起重要作用。但急性腎功能衰竭中半數為可逆性。主要的誘發因素為：

①各種原因引起的脫水及血容量不足，如嘔吐、腹瀉或利尿等。

②原有高尿酸血症，化療後血尿酸急排增高，導致急性尿酸腎病。

③嚴重感染。

④使用腎毒性藥物，如氨基苷類抗生素、解熱鎮痛劑和造影劑等。

骨髓瘤腎病的後期病人都會出現慢性腎衰。骨髓瘤細胞直接浸潤腎實質、輕鏈蛋白導致的腎小管及腎小球損害、腎澱粉樣變、高尿酸血症、高鈣血症及高黏滯血症等長期對腎組織的損害，最終均可導致腎小管及腎小球功能衰竭。病人出現嚴重貧血、噁心、嘔吐、食欲不振、多尿、夜尿等慢性尿毒症綜合徵。本病的腎損害以腎小管間質為主，故在慢性腎衰時常無高血壓，即使有也常不甚嚴重。

赫珀特病腎病的併發症

赫珀特病腎病的常見併發症主要有肺炎、敗血症、泌尿系感染、發腎澱粉樣變、腎功能衰竭及腎小管性酸中毒、也可並病理性骨折，本病腎功能損害病人出現慢性腎功能衰竭、高磷酸血症、高鈣血症、高尿酸血症時可形成尿酸結石。

實驗室檢查

血液檢查

貧血程度輕重不一，晚期常見嚴重貧血。白細胞計數可以正常、增多或減少。血小板計數大多減低。血片中紅細胞可形成錢串狀，出現於血漿球蛋白很高的患者，約20%患者可出現少數骨髓瘤細胞。紅細胞沉降率大多很高。

①約95%患者出現高球蛋白血症和M蛋白，血清總蛋白質超過正常，球蛋白增多，白蛋白正常或減少，白球蛋白比例倒置。套用免疫電泳，按M成分的不同，可分為下列各型：IgG型占50%～60%；IgA型占20%～25%；凝溶蛋白或輕鏈型占20%；IgD型占1.5%，常伴有λ輕鏈；IgE型和IgM型則甚為罕見，分別僅占0.5%和小於0.1%。此外，尚有1%的多發性骨髓瘤患者血清中不能分離出M蛋白，稱“非分泌型”骨髓瘤。少數患者血清中尚存在冷球蛋白，後者在4℃低溫自行沉澱，但在37℃重新溶解。

本-周蛋白是多餘輕鏈所構成，分子量小，可通過腎小球膜而從尿中排出，50%～80%的骨髓瘤患者可陽性。在本病初期，本-周蛋白常間隙出現，晚期才經常出現。故本-周蛋白陰性，不能排除本病，應反覆查尿，最好查24h尿或將尿濃縮300倍，方可提高本-周蛋白檢測陽性率。

由於骨質廣泛破壞可出現高鈣血症。血磷主要由腎臟排出，故腎功能正常時血磷正常，但晚期尤其是腎功能不全的患者，血磷可顯著升高。由於骨髓瘤主要是骨質破壞，而無新骨形成，血清鹼性磷酸酶大多正常或輕度增高，此與骨轉移癌有顯著區別。由於瘤細胞的分解，糖蛋白破壞，可出現高尿酸血症，嚴重時引起尿酸結石。

腎功能異常

BUN>10.71mmol/L（30mg/dl），血清Cr>176.8μmol/L（2mg/dl）。

尿液檢查

明顯高尿酸血症，可見胺基酸尿、葡萄糖尿、磷酸鹽尿、碳酸氫鹽尿及50kD分子量以下的蛋白尿。病人尿中排出大量單克隆輕鏈蛋白，超過3.5g/d，營養較差使血清白蛋白減低，誤診為原發性腎病綜合徵者。尿液採用尿蛋白試紙浸漬（dipstick）試驗往往陰性，而用醋酸加熱法或考馬斯亮藍法尿蛋白定性3+～4+，尿蛋白電泳上白蛋白較少而球蛋白顯著增多。

輔助檢查

骨髓檢查

具有特異診斷的意義。在疾病初期，骨髓病變可呈局灶性、結節性分布，一次檢查陰性不能排除本病，宜作多部位穿刺。骨髓有核細胞多呈增生活躍或明顯活躍。當漿細胞在10%以上，伴有形態異常，應考慮骨髓瘤的可能。

X線檢查

X線檢查常見下列徵象：

（1）瀰漫性骨質疏鬆。

（2）溶骨破壞。

（3）病理性骨折。

診斷

凡遇到有原因不明的腰痛、下肢痛或運動障礙、貧血、蛋白尿或腎功能衰竭而血壓不高、反覆感染、出血以及病理性骨折等一種或幾種表現者，均須考慮本病的可能。

美國西南腫瘤組診斷MM的標準

（1）主要標準：①組織活檢為漿細胞瘤。②骨髓漿細胞增多，超過30%。③M蛋白IgG>35g/L（3.5g/dl）或IgA>20g/L（2.0g/dl），輕鏈排出每天超過1g。

（2）次要標準：①骨髓瘤細胞增多10%～30%。②M蛋白IgG<35g/L（<3.5g/dl）或IgA<20g/L（2.0g/dl）。③溶骨性病變。④正常免疫球蛋白降低，如IgM<500mg/L（50mg/dl），IgA<1g/L（100mg/dl），IgG<6g/L（600mg/dl）。

（3）對一個有症狀的患者，凡符合下列條件之一者可以診斷：主要診斷標準①或②+次要標準①、②或③；主要診斷標準③；次要診斷標準①+②+③或①+②+④。

多發性骨髓瘤的臨床分期

目前仍以Durie（1982）分期為標準：

（1）Ⅰ期：須符合下列條件：骨髓瘤細胞數量m2，血紅蛋白>100g/L，血清鈣≤3mmol/L，骨骼X線正常（0級）或僅孤立性溶骨病變，M蛋白成分IgG<50g,/L、IgA<30g/L；尿輕鏈蛋白<4g/24h。

（2）Ⅱ期：骨髓瘤細胞數量在（0.6～1.2）×1012/m2。之間，其他指標介於Ⅰ期與Ⅲ期之間。

（3）Ⅲ期：須符合下列一項或多項：①骨髓瘤細胞數量>1.2×1012/m2。②血紅蛋白L。③血清鈣>3mmol/L。④X線見到明顯多發性溶骨性損害。⑤M成分生產率高，IgG>70g/L，IgA>50g/L，尿輕鏈蛋白>12g/24h。

按腎功能正常與否可將本病分為A、B兩組：A組：腎功能相對正常，BUN≤10.71mmol/L（30mg/dl），血清Cr≤176.8mol/L（2mg/dl）。B.腎功能異常，BUN>10.71mmol/L（30mg/dl），血清Cr>176.8μmol/L（2mg/dl）。

按以上標準，簡寫為ⅠA、ⅠB、ⅡA、ⅡB、ⅢA及ⅢB。

在MM的診斷過程中，值得注意的是，MM特徵性症狀包括骨痛、虛弱和乏力。病人確診時，98%病例血清或尿液中可檢出M蛋白，近80%存在骨骼X線異常，1/4病例存在腎功能不全（血清Cr≥176.8μmol/L），其腎衰的主要原因是“骨髓瘤腎”和高鈣血症。MM診斷的主要依據骨髓塗片漿細胞數超過10%，並見到原、幼漿細胞或漿細胞數超過30%；或者依據有漿細胞瘤及血清（尿液）中有M蛋白或X線上有明顯溶骨性病變。出現腎病綜合徵、腎功能不全、充血性心力衰竭、直立性低血壓、感覺運動性周圍神經病變和血清或尿液中出現M蛋白，提示原發性澱粉樣變性可能，確診依賴於存在澱粉樣變組織的活檢。

鑑別診斷

診斷MM時，應特別注意與意義未明的單克隆球蛋白病、隱匿性多發性骨髓瘤、漿細胞性白血性白血病、骨硬化性骨髓瘤、漿細胞瘤和重鏈病相鑑別。

反應性漿細胞增增多增多症

骨髓瘤中中漿細胞增多有限，均為正常成熟漿細胞。免疫球蛋白呈正常多克隆性，水平升高有限（如IgG<30g/L）。臨床表現取決於原發病，無MM相關臨床表現。

腎病

遇到老年患者有腎臟損害的同時還有骨骼疼痛或與腎功能不全並不平行的貧血（腎性貧血與腎功能不全程度平行）時,進行有關MM檢查。

原發性巨球蛋白血症

（1）骨髓中是淋巴細胞樣漿細胞增生。

（2）一般無溶骨性病變。

（3）高鈣血症、腎功能不全少見。

原發性系統性澱粉樣變性

臨床表現是由於澱粉樣物（即免疫球蛋白的輕鏈）沉澱於組織器官中而引起。實驗室檢查可能（但並不一定）發現血清和（或）尿中有單克隆免疫球蛋白輕鏈,尿本-周蛋白陽性,低白蛋白血症,腎功能不全（血尿素氮、肌酐升高）。骨髓中無骨髓瘤細胞浸潤,骨骼無溶骨性病變,無高鈣血症、高黏滯綜合徵。

重鏈病

其特徵是病變克隆漿細胞合成和分泌不完整單克隆免疫球蛋白,即僅有重鏈而輕鏈缺如。和MM的鑑別主要依賴免疫電泳發現血中僅有單克隆免疫球蛋白重鏈存在,而無單克隆免疫球蛋白輕鏈存在。血和尿中免疫球蛋白輕鏈定量測定可幫助鑑別重鏈病和MM,前者血和尿中無而後者血和尿中有單克隆免疫球蛋白輕鏈存在。

伴發於非漿細胞病的單克隆免疫球蛋白增高

單克隆免疫球蛋白增多也可見於下列非漿細胞疾病偶可伴發單克隆免疫球蛋白增多：慢性感染、自身免疫性疾病、惡性血液病、非惡性血液病、非血液系統惡性腫瘤、神經系統疾病、皮膚病、器官移植等。鑑別要點如下：

（1）單克隆免疫球蛋白增高水平有限,通常IgGL、IgA>20g/L、IgM<10g/L。

（2）本身不引起任何臨床症狀,其臨床表現完全取決於原發病。

（3）骨髓穿刺無骨髓瘤細胞,X線檢查無溶骨性病變。

腰痛性疾病

當老年患者以腰痛為主訴就診時,尤其腰痛呈持續性和活動後加重,,局部有壓痛,伴有貧血或血沉顯著增快時,儘管X線檢查未見溶骨性病變或壓縮性骨折,也應進行有關檢查（骨髓穿刺、蛋白電泳、免疫電泳等）,排除或肯定多發性骨髓瘤的診斷。

骨轉移癌

（1）一般血中無M成分，偶伴單克隆免疫球蛋白增多其水平也有限。

（2）骨髓穿刺或活檢可見成堆轉移癌細胞,該細胞形態及分布與骨髓瘤細胞顯著不同。

（3）免疫表型為AE1/AE3陽性。

（4）其原發腫瘤的臨床表現。

其他侵犯骨骼而需與MM鑑別的疾病

甲狀旁腺功能亢進：骨質改變特點是廣泛脫鈣、纖維囊性骨炎和骨囊腫形成；血和尿中無單克隆免疫球蛋白或其輕鏈,骨髓中無骨髓瘤細胞。

淋巴瘤可侵犯骨骼形成骨骼腫物：骨髓中無骨髓瘤細胞；無廣泛骨質疏鬆和多發性溶骨病變。

其他腫瘤侵犯骨骼，形成骨骼腫瘤：纖維肉瘤、尤因肉瘤、神經外胚葉瘤、血管肉瘤等。

赫珀特病腎病的治療

多發性骨髓瘤並發腎損害的治療可分為兩個方面，一是減少骨髓瘤細胞數量及其M蛋白的產量，可通過全身化療、放射治療、骨髓移植、血液淨化等方法；二是全身支持療法及其誘發因素的防治。

化學療法

常用的化療藥物有美法倫（苯丙氨酸氮氮氮芥）（M）、環磷醯胺（C）、卡莫司汀（卡氮芥）、洛莫司汀（氯乙環己亞硝脲）、長春新鹼（V）、多柔比星（阿黴素）及潑尼松（P）等。目前公認聯合用藥較單用一種藥物的療效好。

聯合用藥的方案很多，MP方案是治療MM的最早有效方案，現仍作為療效對照標準。多種藥物聯合使用是否優於MP方案，在國際上仍有爭議。緩解後全身瘤細胞總量仍在1010/m2以上，是否需用維持治療也有爭議。Alexanian指出，緩解期予維持療法，除增加細菌和病毒感染的可能性之外，並不影響總的緩解時間，而且長期化療50個月約有19.6%轉變為急性白血病。

（1）療效判斷標準：目前普遍使用的療效標準有三：

①美國國立衛生研究院（NIH）腫瘤研究所的標準：以血清M蛋白或24h尿輕鏈蛋白量減少50%以上作為療效。

②美國西南腫瘤研究組標準：以血清M蛋白減少75%（降至25g/L以下）和尿輕鏈蛋白量減少90%以上（降至0.2g/24h以下）作為有效。

③北京市腫瘤防治研究所的療效標準：

顯效：M蛋白降低75%以上或完全恢復正常，血清Ig正常者尿蛋白消失，溶骨損害無進展，無高血鈣。

有效：符合上述標準，但M蛋白降低50%以上或尿蛋白量減少50%以上。

進步：符合下列1項或以上指標，如血紅蛋白上升20g/L以上，骨髓漿細胞總數下降20%以上，血清鈣恢復正常，腎功能恢復正常。

無效：未達進步標準。

（2）治療方案：常用的藥物聯合方案如下：

①MP：氧芬芬胂（馬法蘭）8mg/（m2·d），潑尼松2mg/（kg·d），口服4天，每3～4周重複1次。

②BCP：卡莫司汀（卡氮芥）75mg/m2、環磷醯胺0.4g/m2，兩者在第1天靜注，潑尼松0.6mg/（kg·d），口服7天，每4周重複給藥。

③M2：卡莫司汀（卡氮芥）20mg/m2、環磷醯胺0.4～0.6g/m2，兩者在第一天靜注；氧芬芬胂（馬法蘭）8mg/（m2·d）服4天；潑尼松40mg/d，口服7天；長春新鹼2mg，第21天靜注；間隔2周重複給藥。

④VMCP：長春新鹼1mg，第1天靜注。氧芬芬胂（馬法蘭）5mg/（m2·d），環磷醯胺0.1g/（m2·d），潑尼松60mg/d，均口服4天，每3周一療程。

⑤VACP：在VMCP中以多柔比星（阿黴素）25mg/m2第2天靜注代替氧芬芬胂（馬法蘭）。Durie及Dalton等研究認為維拉帕米（異搏定）能促使V和A進入瘤細胞，可提高療效。

⑥其他：如BCNU和多柔比星（阿黴素）各30mg/m2，每3周1次。

Costanzi等用重組干擾素α（23～100）×106U/（m2·d）靜脈注射或皮下注射，每周3次，共2～3周。Belch等用脫氧助間型酶素（deoxycoformycin） 5mg/m2靜注，每2周1次。可作為化療的輔助治療。近年來有人用阿地白介素（IL-2）、IL-6單克隆抗體、IgG或環孢素等治療，似能提高緩解率。

對局限性腫瘤可採用放射治療。

上述治療方案可按病情輕重及腎功能情況選用，有效率可達50%～80%。中效生存期達40個月。

放射治療

適用於局限性骨髓瘤及有骨髓壓迫症而發生偏癱者。局部骨痛或有病理性骨折者，局部照射可減輕症狀，但對病程經過幫助不大。一般照射量可達12～15Gy（1200～1500Rad）即可控制，有時量達2～3Gy時，骨骼疼痛已有減輕。

骨髓移植治療

（1）異基因骨髓移植：已有少數報導在大劑量環磷醯胺及TBI後異基因骨髓移植可使瘤細胞大量減少，約半數患者獲完全緩解。但本病患者多數年齡較大，不適宜作異基因骨髓移植。

（2）自體骨髓移植和外周血幹細胞移植：化學治療不能改善和延長患者的生存期，而異基因骨髓移植對老年患者不適宜，故應積極提倡自體骨髓移植和外周血幹細胞移植治療。

腎損害的防治

本病常見和致死的併發症是感染和腎功能衰竭。因此，除腫瘤本身的化療之外，應以防治感染和針對腎損害有關因素進行合理治療。

本病常存在輕鏈蛋白尿、高黏滯血症、高鈣血症及高尿酸血症。這些都是造成腎損害的主要因素。大量飲水，保持充分的尿量，有利於輕鏈蛋白、尿酸和鈣鹽的排泄，以防腎小管及集合管內管型形成。如遇輕度脫水時更應多飲水，必要時需靜脈補液。在化療或放療期及期後應更多的補充水量。

在高尿酸血症時服用別嘌醇0.1～0.3g，3次/d，尤其在化療開始數月內套用，更有價值。鹼化尿液可減少尿酸及輕鏈蛋白在腎內沉積和管型形成。

高鈣血症本身可引起腎損害，與輕鏈蛋白同時存在時腎毒性增強。血鈣急性增高超過3.2mmol/L（13mg/dl）時就有可能發生高鈣血症危象的危險，病人突發極度乏力、腹絞痛、嗜睡、抽搐及昏迷，甚至心搏驟停。因此，及時糾正血鈣濃度是十分重要的。

充分補充生理鹽水可達到擴張血容量和促進排鈣。靜脈快速輸入等滲鹽水（5～10L/d），同時注入呋塞米（速尿）100～200mg，每小時1次，能有效地降低血清鈣。值得注意的是此時鉀和鎂從尿中排出亦大大增加，易發生低血鉀和低血鎂，應及時補充，通常在等滲鹽水中加鉀20～40mmol/L及鎂0.6～1.2mmol/L。

口服潑尼松60～100mg/d，能降低腸道鈣的吸收，增加尿鈣排泄，數天后可使血清鈣明顯降低。

磷酸氫鹽對各種原因的高鈣血症都有效，常用0.1mol磷酸氫鹽混合液（含0.08mol磷酸氫二鈉和0.02mol磷酸二氫鈉）500ml靜脈滴注。輕症可口服磷酸鹽3～6g/d。注意血磷超過1.6mmol/L（5mg/dl）者慎用。

血清鈣>3.2mmol/L時，可用光輝黴素（Mithramycin）25μg/kg靜脈注射，1天內可使血清鈣降至正常，並能維持數天；降鈣素（Calcitonin）50～100MRC單位靜脈或肌注，每6小時1次，能較快地使血清鈣降低，但停藥後數小時又出現高鈣血症。此外，前列腺素合成酶抑制劑如吲哚美辛（消炎痛）或阿斯匹林也常用於各種惡性腫瘤並發的高鈣血症，但注意合併有嚴重腎功能不全時不宜使用。

多發性骨髓瘤患者易發生各種感染，尤其在初次化療後的2個月內，感染率增加4倍。常見的感染部位為呼吸道（肺炎）和泌尿道（腎盂腎炎），易發展為敗血症而致死。使用多價肺炎疫苗及人血丙種球蛋白作為預防措施，往往無效。因此，對這些病人應密切監測，發現隱匿性感染或早期感染徵象，採用有效抗生素積極治療。應避免使用腎毒性抗生素，另外應注意採用抗生素預防感染常無益。

多發性骨髓瘤病人半數以上會發生急性腎功能衰竭，部分病人可並發頑固性高鈣血症（或危象），這些併發症都應進行透析療法。不論血液透析或腹膜透析均能使病人迅速轉危為安，爭取時間，進行化療。腹膜透析對清除游離輕鏈蛋白較血液透析有效，故有些學者認為在血液透析之前以做腹膜透析較好。但腹膜透析易並發感染，血液透析發生心血管問題較多，尤其是老年病人。另外，MM並發急性腎功能衰竭患者血液中均存在大量單克隆Ig及其片段（即輕鏈蛋白），而透析療法只能清除部分輕鏈。因此，為延長病人生命，除外積極化療和透析，應同時進行血漿置換療法。

多發性骨髓瘤發生不可逆腎衰病人是否可行腎移植，主要是取決於病人選擇得當與否。移植前病人MM病情必須完全靜止，如果病變活動，移植腎很快會發生腎功能不全。移植後主要死亡原因仍為感染。多數移植腎能保持腎功能，少數移植腎也有輕鏈蛋白沉積。

預後

未經治療的多發性骨髓瘤患者，其自然病程6～12個月。使用現代化療，可使病程延長至20～50個月，對化療敏感者可達5年以上，中位生存期為3年。死亡的主要原因是感染、腎功能衰竭和出血。骨髓瘤細胞成熟型者較幼稚型者預後差。IgA型存活期較IgG型為短。本周蛋白陽性比陰性者預後為差，無論κ鏈或λ鏈的存活期均較短，有時僅數月。骨髓瘤而無血清M蛋白者預後亦差。有腎功能衰竭、嚴重貧血和出血者預後更差。Rota等（1987）報導34例MM並發腎功能衰竭（24例為急性腎衰），其中16例為可逆性，18例為不可逆性。9例用透析治療，15例行血漿置換術。結果血清肌酐降至17 7.6μmol/L（2mg/dl）以下者，存活期>23.4個月，降至500μmol/L（5.7mg/dl）以下者存活期>16.6個月，不可逆性腎功能衰竭僅>4.7個月。認為可逆性腎功能衰竭者腎功能恢復後，其存活期與未曾發生腎功能衰竭者基本一樣。總之，有下列情況者提示預後不良：

1.確診時全身情況很差。

2.貧血，血紅蛋白<80g/L。

3.血清鈣>3mmol/L。

4.MM細胞數增長快。

5.血清M蛋白濃度較高。

6.X線顯示溶骨性病變顯著。

7.本-周蛋白尿嚴重。

8.腎功能損害嚴重，血Cr>300μmol/L，BUN>11.3mmol/L。

9.化療效果差。

赫珀特病腎病的預防

多發性骨髓瘤屬惡性腫瘤，當骨髓瘤細胞浸潤並引起腎臟病變時，病情常為不可逆轉性，預防的目的是延緩病情發展，延長病人生存期。主要措施為積極抗感染治療，加強原發病及對症治療，對有急性腎功能衰竭者，除積極化療和透析外，應同時進行血漿置換療法。

相關藥品

氧、因子Ⅰ、溶菌酶、醋酸、葡萄糖、苯丙氨酸氮芥、氮芥、環磷醯胺、卡莫司汀、洛莫司汀、長春新鹼、阿黴素、潑尼松、氧芬胂、維拉帕米、干擾素、環孢素、別嘌醇、呋塞米、磷酸二氫鈉、光輝黴素、降鈣素、吲哚美辛、人血丙種球蛋白

相關檢查

漿細胞、免疫球蛋白輕鏈、尿鈣、纖維蛋白原、血清鈣、甲狀旁腺激素、腎血流量、紅細胞壽命、溶菌酶、血清白蛋白、抗利尿激素、白細胞計數、血小板計數、紅細胞沉降率、血清總蛋白、血清鹼性磷酸酶、血紅蛋白、丙氨酸、干擾素、降鈣素、血清肌酐