簡介,發病機制,疾病病因,病理,診斷,臨床表現,實驗室檢查,特殊檢查,診斷標準,鑑別診斷,疾病症狀,治療,預後,專家論述,
簡介
多發性骨髓瘤腎病是骨髓內漿細胞異常增生的一種惡性腫瘤。由於骨髓中有大量的異常漿細胞增殖，引起溶骨性破壞，又因血清中出現大量的異常單克隆免疫球蛋白，尿中出現本周氏蛋白，貧血、免疫功能異常引起腎功能的損害。多發性骨髓瘤腎病起病徐緩，早期可數月至數年無症狀。出現臨床症狀繁多，常見貧血、骨痛、低熱、出血、感染、腎功能不全，隨著病情進展，可出現髓組織浸潤、M球蛋白比例異常增高，從而導致肝脾淋巴結腫大、反覆感染、出血、高粘綜合徵致腎功能衰竭。多發性骨髓瘤腎病的發病年齡多見於中年和老年，以50-60歲之間為多，男性多於女性，男女之比約為2：1。多發性骨髓瘤腎病在所有腫瘤中所占比例為1%，占血液腫瘤的10%。本病的自然病程為0.5－1年，經治療後生存期明顯延長或長期“帶病生存”。
發病機制
1．輕鏈蛋白腎毒性作用 由於漿細胞異常增生，產生過多的輕鏈蛋白，尿中出現Bence—Jone蛋白(輕鏈蛋白)，在腎小管內凝聚，可堵塞腎小管。另外，輕鏈蛋白被近曲小管重吸收後，在溶酶體內降解產生毒性，引起腎小管損害。
2．高鈣血症 多發性骨髓瘤患者多存在高鈣血症，鈣沉積在腎間質和腎小管，可加重輕鏈引起的腎小管病變。
多發性骨髓瘤腎病
多發性骨髓瘤腎病3．高尿酸血症 多發性骨髓瘤患者核酸代謝增強，血尿酸增高，尤其化療後腫瘤組織破壞，血尿酸會更高。
4．腎澱粉樣變。
5．高黏滯血症。
6．骨髓瘤細胞直接浸潤等。
7．尿路感染。
疾病病因
多發性骨髓瘤腎病病因尚未完全闡明。動物實驗與臨床觀察表明可能與遺傳因素、病毒感染電離輻射、慢性抗原刺激等因素有關。近年研究發現，C-myc基因重組，部分有高水平的H-ras基因蛋白產物淋巴因子特別是白介素-6分泌的調節異常，與多發性骨髓瘤腎病發病有關。
多發性骨髓瘤腎病引起腎損害的相關因素有：
1.大量輕鏈蛋白引起腎小管損害 骨髓瘤細胞產生大量異常單克隆免疫球蛋白，其中的免疫球蛋白輕鏈因分子量大，能從腎小球濾過，大量進入腎小管，遠遠超過腎小管最大重吸收率，過多的輕鏈蛋白從尿中排出，稱為溢出性蛋白尿。多發性骨髓瘤腎病N的最大特徵是腎小管記憶體在大量輕鏈免疫球蛋白，形成特殊的管型，引起腎小管內管型阻塞，另外也可引起腎小管的損害。
2.高鈣性腎病 骨瘤細胞除了分泌單克隆免疫球蛋白外，還分泌大量破骨細胞活化因子，其刺激破骨細胞，產生局限性骨質溶解，使鈣進入血液增多此外，骨髓瘤病灶病變部位有成骨細胞活化受抑上述因素都可導致高鈣血症高尿鈣，引起腎組織和腎功能損害。高血鈣和高尿鈣促進鈣鹽在腎小管、間質沉著，引起腎鈣沉積病。廣泛的鈣質沉積，導致腎濃縮功能減退。高濃度鈣鹽在腎小管內與BJP聚合成管型或形成結石，進一步損傷腎小管功能。因此，高鈣血症和輕鏈蛋白被認為是多發性骨髓瘤腎病N的主要發病因素。
3.尿酸性腎病 多發性骨髓瘤腎病病人由於瘤細胞的破壞，或行化療，核酸分解代謝增強，血尿酸產生過多出現繼發性高尿酸血症長期高尿酸血症，在低氧低pH狀態的腎髓質易使尿酸沉積使小管間質受到損害。此外尿酸鹽結晶不但損害腎小管上皮細胞，還會阻塞腎小管腔，形成腎內梗阻發生梗阻性腎病。
4.瘤細胞浸潤 骨髓是產生漿細胞的主要器官，故多發性骨髓瘤腎病原發病變主要在骨髓除骨髓外，淋巴結、脾臟、消化道、上呼吸道黏膜下淋巴組織同樣也可產生漿細胞成為原發病灶。除原發病變部位外，瘤細胞也可廣泛浸潤其他組織器官，腎、肺、消化道心、甲狀腺、睪丸卵巢、子宮、腎上腺、皮下組織也可受累。瘤細胞浸潤腎實質，可使腎組織受到破壞。一般認為瘤細胞直接浸潤腎組織者較少見一旦受累腎體積明顯增大。
5.腎澱粉樣變 多發性骨髓瘤腎病時單克隆免疫球蛋白輕鏈與多糖的複合物沉積於組織器官，造成澱粉樣變性，引起相應的臨床表現，如舌肥大、肝脾大、心臟擴大外周神經病、腎功能損害等其可致腎澱粉樣變，澱粉樣纖維主要沉積在腎小球基底膜、系膜腎小管基底膜及間質，最後導致腎功能衰竭。
6.高黏滯血症 骨髓瘤細胞分泌大量單克隆免疫球蛋白使血黏滯度增加，造成腎臟血流動力學和微循環障礙
7.冷球蛋白血症 異常免疫球蛋白具有冷沉澱特點，易聚集在腎小球毛細血管內，導致腎損害。
8.尿路感染 多發性骨髓瘤腎病病人全身抵抗力低下，易伴發尿路感染。造成全身抵抗力降低的原因一是免疫缺陷，骨髓瘤細胞分泌某些物質，抑制巨噬細胞功能，使其介導的正常免疫球蛋白合成受抑；二是骨髓瘤細胞分泌的異常輕鏈蛋白損害血循壞中粒細胞對細菌的吞噬作用和調理作用此外，導致尿路感染的局部因素有尿管型和尿酸鹽結晶阻塞腎小管，尿路結石引起梗阻、尿路黏膜局部抵抗力降低等。
病理
“骨髓瘤腎病”為特徵性病理改變。腎小管內可見管型形成，組織巨細胞反應和腎小管萎縮。近曲小管細胞內可見小滴狀結晶，遠曲小管和集合管常明顯擴張。其中充滿由輕鏈蛋白組成的嗜酸性、透明並呈層板狀的管型，腎間質呈不同程度的萎縮或纖維化。而腎小球形態通常正常。
診斷
臨床表現
1．腎外表現
(1)全身骨痛：早期主要症狀，可有骨質破壞，甚至出現病理性骨折。
(2)感染：免疫球蛋白明顯減少，T細胞亞群失調等，極易繼發呼吸道及泌尿道感染，甚至出現敗血症。
腎臟
腎臟(3)貧血及出血傾向：骨髓瘤細胞浸潤，使紅細胞生成減少而出現貧血。由於血小板減少，M蛋白包裹血小板表面等原因，患者有出血傾向，如鼻及齒齦出血等。
(4)血黏度過高：部分患者血漿M蛋白增多，產生高黏滯血症，血管內血流緩慢，組織淤血、缺氧，患者常有頭暈、眼花、視力障礙甚至昏迷。
(5)高鈣血症：噁心；嘔吐、脫水、意識障礙等。
(6)其他：①部分有冷球蛋白血症者還可有遇冷後四肢麻木、青紫甚至發生雷諾(Raynaud)現象等症狀。②漿細胞骨髓外浸潤者有肝、脾、淋巴結腫大。
2．腎臟表現蛋白尿、腎病綜合徵、腎小管功能障礙及腎功能衰竭。
(1)腎病綜合徵：多見於伴有‘腎澱粉樣變者，血膽固醇常不增高。
(2)急性腎功能衰竭：多由於下列原因誘發：①各種原因(如腹瀉、嘔吐、利尿等)引起的脫水及血容量不足。②原有高尿酸血症，化療後血尿酸急劇增高。③嚴重感染。④腎毒性藥物的使用(見第七十九章急性。腎功能衰竭)。
(3)慢性腎功能衰竭：見第八十章慢性腎功能衰竭。
(4)腎小管功能不全：①近曲小管功能障礙，表現為Fanco-ni綜合徵(見第七十三章Fanconi綜合徵)。②遠曲小管功能障礙，表現為腎性尿崩症(見第三十六章腎性尿崩症)。
實驗室檢查
1．血液檢查
(1)血常規：大多數為中度正細胞正色素貧血，白細胞分類中淋巴細胞相對增多，晚期全血細胞可減少。血塗片見紅細胞呈緡錢樣排列。
(2)紅細胞沉降率：明顯增快，多在100mm/h以上。
(3)血清蛋白異常：高球蛋白血症，白/球比例倒置。在8、7或α球蛋白間發現單株異常蛋白區帶(M帶)。
(4)血生化檢查：①血鈣增高。②血尿酸增高。③腎功能不全時BUN、Scr增高。④鹼性磷酸酶多正常或輕度升高。
2．尿液檢查 尿中可見大量蛋白和管型，25%～50%患者尿中可出現凝溶蛋白。尿蛋白電泳可屬к型或λ型。
3．骨髓檢查 出現典型的骨髓瘤細胞，可占6%～96%。其特點是：①細胞大小不一，有時可見巨型、多核骨髓瘤細胞。②核染色質細緻，並有1～2個核仁。③胞質著色異常，可見“火焰細胞”，“桑葚狀細胞”及“葡萄狀細胞”。核周圍淡染區常不明顯或消失，可含少量嗜苯胺藍顆粒或空泡。
多發性骨髓瘤腎病
多發性骨髓瘤腎病特殊檢查
X線檢查，可見瀰漫性骨質疏鬆，溶骨現象及病理性骨折。其特點：①典型溶骨性病變為鑿孔狀、蟲蝕狀或小囊狀破壞性病灶，常見於骨盆、肋骨、顱骨及腰椎等處。②骨質疏鬆以脊柱及盆骨多見。③病理性骨折常發生在肋骨、脊柱及胸骨等處。
診斷標準
凡臨床上遇40歲以上，原因不明的慢性腎病，伴有明顯骨病或重度貧血而無高血壓、水腫和視網膜病變者，特別是紅細胞沉降率增快，血鈣、血漿球蛋白升高時，應警惕本病。
(1)血清蛋白電泳出現M蛋白。
(2)溶骨性損害。
(3)骨髓瘤細胞，骨髓塗片上至少有超過15%的形態不正常。
三項中至少兩項陽性，結合臨床可做出診斷。在此基礎上出現蛋白尿、尿Bence-Jone蛋白陽性，BUN增高等可診斷為骨髓瘤腎病。
鑑別診斷
本病應與甲狀旁腺功能亢進所致的腎損害鑑別。甲狀旁腺功能亢進所致。腎損害可有骨骼損害、高鈣血症甚至出現腎功能衰竭，但其血漿蛋白電泳正常，無異常免疫球蛋白增多，鹼性磷酸酶常增高，骨穿檢查無骨髓瘤細胞。
疾病症狀
多發性骨髓瘤腎病起病徐緩，可有數月至十多年無症狀期，早期易被誤診。多發性骨髓瘤腎病的臨床表現繁多，主要有貧血，骨痛、腎功能不全、感染、出血、神經症狀、高鈣血症、澱粉樣變等。
症狀：
（一）多發性骨髓瘤腎病瘤細胞浸潤表現
1、骨痛、骨骼變形和病理骨折 骨髓瘤細胞分泌破骨細胞活性因子而激活破骨細胞，使骨質溶解、破壞，骨骼疼痛是最常見早期出現的症狀，約占70%，多為腰骶、胸骨、肋骨疼痛。由於瘤細胞對骨質破壞，引起病理性骨折，可多處骨折同時存在。
多發性骨髓瘤腎病
多發性骨髓瘤腎病2、貧血和出血 貧血較常見，為首發症狀，早期貧血輕，後期貧血嚴重。血小板減少，出血症狀多見、皮膚黏膜出血較多見，嚴重可見內臟及顱內出血。
3、肝、脾、淋巴結和腎臟浸潤 肝、脾輕度、中度腫大，頸部淋巴結腫大，骨髓瘤腎。
4、其他症狀 部分病人在早期或後期可出現肢體癱瘓、嗜睡、昏迷、復視、失明、視力減退。
（二）骨髓瘤細胞分泌大量M蛋白引起的症狀
1、繼發感染 感染多見於細菌，亦可見真菌、病毒，最常見為細菌性肺炎、泌尿系感染、敗血症，病毒性帶狀庖疹也可見。
3、高粘滯綜合徵 約為2%－5%發生率，頭暈、眼花、視力障礙，並可突發暈厥、意識障礙。多見於IgM型多發性骨髓瘤腎病。
4、澱粉樣變 發生率為5%－10%，常發生於舌、皮膚、心臟、胃腸道等部位。漿細胞性白血病符合外周血漿細胞數大於20%，肝脾腫大，白細胞數大於15×109/L。
體徵
多發性骨髓瘤腎病二、三期病人見貧血貌，瞼結膜蒼白，有或無淋巴結腫大，心率增快，肝脾輕、中度腫大，胸骨、肋骨、腰椎骨等部位壓痛，或骨局部觸及骨腫塊，或有病理性骨折，伴出血可見皮膚瘀點瘀斑，伴肺部感染時，常有濕囉音。
鑑別診斷
多發性骨髓瘤腎病應與甲狀旁腺功能亢進所致的腎損害鑑別。甲狀旁腺功能亢進所致。腎損害可有骨骼損害、高鈣血症甚至出現腎功能衰竭，但其血漿蛋白電泳正常，無異常免疫球蛋白增多，鹼性磷酸酶常增高，骨穿檢查無骨髓瘤細胞。
常見併發症
主要有肺炎、泌尿系感染、敗血症、腎功能衰竭、病理性骨折。
治療
1．一般治療給予低鈣、富含草酸、磷酸鹽的飲食，以減少腸道對鈣的吸收。必要時口服磷酸鹽3～6g/d；同時充分水化並利尿，以糾正高鈣血症。
2．骨髓瘤治療可給予化療或放療以達緩解。
化療方案：目前採用聯合化療，可用M2方案：
(1)卡莫司汀(carmustine)：0．5～1．0mg/kg，靜脈注射，第1天。
(2)環磷醯胺(CTX)：10mg/kg，靜脈注射，第1天。
(3)苯丙氨酸氮芥(phenylalanine mustard)：0．1mg/(kg?d)口服，第1～7天
(4)潑尼松(prednison)：lmg/(kg?d)，口服，第1～14天。
(5)長春新鹼(vincrstin)：0．03mg/kg靜脈注射第21天，每隔35天重複1次。
3．預防腎病
(1)腎功能不全出現前，應鼓勵多飲水，維持尿量>3L/d。適當服用鹼性藥物以鹼化尿液，防止異常蛋白質腎小管沉積。
(2)避免靜脈腎盂造影和適用腎毒性藥物。
(3)糾正高鈣血症。
(4)定期做尿細胞計數，及早發現和及時治療並發的尿路感染。
(5)用化療藥物前先檢測尿酸的濃度，升高者先用別嘌醇。
4．腎病治療主要通過化療使多發性骨髓瘤緩解，其他的治療與原發性腎臟疾病的治療相同，腎功能衰竭時，可行透析治療。腹膜透析有助於部分清除體內免疫球蛋白，可作為首選。
預後
多發性骨髓瘤腎病的預後，未經治療的病人中位生存期位6個月，化療後的中位生存期為3年。經綜合治療後中位生存期可達到5－10年，甚至更長。生存期與年齡，分型，分期以及治療措施有關。
影響多發性骨髓瘤腎病預後的因素有：
（1）漿細胞標記指數；
（2）β2-漿細胞幼稚程度；
（3）微球蛋白水平；
（4）血漿中IL-6效價，可溶性IL-6受體水平；
（5）血漿乳酸脫氫酶水平；
（6）C反應蛋白水平 （7）患者年齡；
相關書籍
相關書籍（8）血漿單克隆蛋白含量；
（9）胸腺嘧啶核苷激酶水平；
（10）是否能避免多藥耐藥現象的出現，如“活性植物療法”的使用及植物藥物套用。
專家論述
多發性骨髓瘤腎病是一種進展性的疾病，套用化療治療取得緩解後，大多數病人都會復發，且一部分病人對原先的化療藥物產生了耐藥，加大劑量並不能使患者再次獲得緩解，反而容易對骨髓產生抑制，並發感染，或出現肝功能損害，疾病終末期的病人，貧血進行性加重，出血，腫瘤細胞增長加快，多部位的溶骨性改變，出現腎功能衰竭，此時患者對化療反映很差，生存期只有幾個月。故關於本病的多藥耐藥，尋求新的有效藥物，延長緩解期，延緩疾病的進展，以及如何進行中西醫結合治療等一系列問題成為治療上的難點。
一、關於多發性骨髓瘤腎病的早期診斷問題
多發性骨髓瘤腎病的臨床表現複雜，誤診率很高，患者就診時的主訴不相同，首診的科室較多，臨床醫生常常錯誤的根據單一的症狀而診為某一病，引起誤診，文獻中綜合統計2547例多發性骨髓瘤腎病誤診率高達69.1%。
