《調控Wnt/β-catenin信號通路對耳蝸毛細胞保護作用及其機制研究》是依託復旦大學，由陳岩擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：調控Wnt/β-catenin信號通路對耳蝸毛細胞保護作用及其機制研究
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：陳岩
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
噪聲、藥物、感染等因素均可造成內耳毛細胞損傷和永久性聽力障礙，有效的毛細胞保護及其機制研究在感音神經性聾的防治中尤為重要。Wnt/β-catenin信號通路在器官發育、細胞分化和損傷修復過程中發揮重要作用。我們既往研究提示，Wnt/β-catenin信號通路可能調控耳蝸毛細胞的存活和對耳毒性藥物的敏感性。本項目在前期工作基礎上，研究Wnt/β-catenin信號通路對耳蝸毛細胞的保護作用及其機制。採用β-catenin轉基因敲除和高表達小鼠，結合Wnt/β-catenin信號通路的抑制劑和激動劑，下調和上調Wnt/β-catenin信號水平，研究其在小鼠活體耳聾模型和體外毛細胞損傷模型中的保護作用；採用流式細胞分選技術純化毛細胞，套用高通量轉錄組測序技術，篩選及鑑定相關的差異基因及其調控網路，並對表達差異基因進行功能鑑定，揭示Wnt/β-catenin信號通路對毛細胞保護作用的分子機制。
結題摘要
其機制研究在感音神經性聾的防治中尤為重要。本項目在前期工作基礎上，研究Wnt/β-catenin 信號通路對耳蝸毛細胞的保護作用及其機制。採用β-catenin轉基因敲除和高表達小鼠，結合 Wnt/β-catenin信號通路的抑制劑和激動劑，下調和上調Wnt/β-catenin信號水平，研究其在 小鼠活體耳聾模型和體外毛細胞損傷模型中的保護作用。研究結果顯示：1、激活毛細胞內的Wnt信號通路可以在新黴素損傷毛細胞時提供保護作用；2、毛細胞中上調的Wnt信號可以通過降低細胞內的氧化水平起到保護毛細胞的作用。毛細胞內低水平的Wnt信號對毛細胞的存活和聽力功能具有正調控作用。在毛細胞內過表達β-catenin可以抑制促凋亡因子Foxo3的轉錄水平同時Foxo3下游促凋亡基因Bim轉錄水平下降，Foxo3上游Sgk1激酶轉錄水平上調，共同的結果使得細胞內處於活性狀態的Foxo3含量下降，另外活化的Wnt信號通路上調細胞內抗氧化物酶的轉錄水平，一方面活化的Foxo3在細胞內含量降低，減少超氧化物的產生，另一方面抗氧化物酶的表達上升增加了超氧化物的清除，兩者共同作用使細胞內保持低水平的氧化環境，綜上所述上調的Wnt信號通路在新黴素損傷情況下通過降低細胞內活性氧的水平保護毛細胞。另外，我們研究了Nfatc4基因在小鼠耳蝸毛細胞損傷過程中的作用及機制，發現Nfatc4在耳蝸毛細胞中表達，耳蝸毛細胞受損時，Nfatc4蛋白發生核轉位，激活Tnf信號，介導毛細胞凋亡。Nfatc4缺失通過抑制Tnf凋亡信號通路發揮毛細胞保護作用。這些研究為感音神經性聾的防治提供了新的靶點和實驗依據。在本項目支持下，我們培養博士研究生2名，發表SCI論文7篇，其中影響因子大於5的一篇。
