《肝炎中免疫細胞VIP的表達及其免疫調控研究》是依託上海交通大學，由羅清瓊擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：肝炎中免疫細胞VIP的表達及其免疫調控研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：羅清瓊
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
研究表明外源性血管活性腸肽(VIP)具有免疫調節功能，對多種炎性和自身免疫性疾病有良好的預防和治療作用，但內源性VIP在此類疾病中的產生及具體作用尚不明確。我們的前期研究發現外源性給予VIP明顯抑制小鼠免疫性肝損傷, 同時我們意外發現肝炎小鼠體內免疫細胞VIP mRNA表達隨疾病進展顯著上升。我們推測肝炎中免疫細胞分泌VIP以反饋性抑制過度活化免疫細胞介導的肝損傷。為驗證此觀點，本項目將檢測肝炎患者血清和免疫細胞中VIP及其受體表達水平，評價VIP及其受體表達與肝炎嚴重程度的相關性；同時在VIP缺陷小鼠和野生型小鼠上建立ConA誘導的肝炎（CIH）模型，明確內源性VIP的免疫細胞來源及其在疾病發展過程中的作用；建立體外肝臟淋巴細胞培養體系，明確肝炎中免疫細胞表達VIP的調控機制。本項目試圖闡明內源性VIP在肝炎中的來源、表達調控及意義，為開發新的基於VIP的肝炎治療藥物提供理論和實驗依據。
結題摘要
本項目按預定計畫完成了申請書中的研究內容和所設定的考核指標。同時結合本院科室和臨床資源的特色和優勢，開展相關課題的研究，也獲得一定研究進展。 1.闡明了肝炎患者血清中VIP水平及其受體的變化與肝炎的相關性：肝炎患者血清VIP水平明顯升高，其中酒精性肝炎患者和自身免疫性肝炎患者血清中VIP水平顯著高於健康對照人群；隨著肝損傷嚴重程度的增加，肝炎患者血清VIP水平逐漸升高；肝炎患者外周血單個核細胞中vip、vpac1及vpac2 的mRNA表達顯著高於健康對照人群。 2.闡明了肝炎中免疫細胞產生VIP對肝臟炎症和免疫損傷的調節作用及相關機理：通過建立ConA誘導的肝炎模型，證實隨著肝炎的進展小鼠血清VIP水平逐步升高；小鼠肝內免疫細胞及脾臟免疫細胞vip、vpac1及vpac2的mRNA表達水平升高，提示免疫細胞可分泌VIP並發揮一定作用；利用VIP拮抗劑阻斷小鼠內源性VIP的功能可加劇肝炎小鼠的免疫損傷，表現為小鼠肝內損傷面積增大、肝細胞凋亡數量增多、小鼠血清炎症細胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6表達明顯升高，由此證實內源性VIP在肝炎小鼠中發揮保護作用；對其作用機理的研究表明，內源性VIP可通過減少小鼠肝內炎性細胞浸潤和抑制炎性細胞的活化來減輕肝內免疫損傷。 3.為進一步闡明肝炎中免疫細胞產生VIP的機理及其相關調控機制，我們分別分離小鼠肝內免疫細胞和脾臟免疫細胞並建立細胞培養體系，採用不同的刺激劑和針對不同信號通路的小分子激活劑及抑制劑，研究相應信號通路對VIP表達和分泌的影響。我們發現免疫細胞激活劑ConA、LPS及anti-TCR及炎性細胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6可以刺激免疫細胞中VIP的表達和分泌；PKC和PKA信號通路調控免疫細胞中VIP的表達分泌。由此證實，炎症刺激可促進免疫細產生VIP以負反饋抑制炎性反應；利用某些針對PKC及PKA信號通路的藥物可促進免疫細胞中VIP的表達，從而在免疫介導的損傷性疾病中發揮治療作用。 4.在SCI雜誌發表論文5篇，並擬另投一篇本研究內容的SCI文章。培養青年教師和研究生各1名。在此次國家自然科學基金項目的資助下，本項目負責人在完成相關科研基礎上以項目第二參與人申請並獲得國家自然科學基金面上項目（“NLRP3炎症小體/IL-1β信號通路在口腔鱗癌中的作用研究”，81472514）一項。
