《最佳化CAR設計靶向CD58異常瀰漫大B細胞淋巴瘤及機制研究》是依託華中科技大學，由曹陽擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：最佳化CAR設計靶向CD58異常瀰漫大B細胞淋巴瘤及機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：曹陽
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
瀰漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）是一組高度異質性的惡性腫瘤。基於精確分層和預後評估系統的個體化治療使DLBCL大多能夠被治癒。但仍有40%的DLBCL難以緩解或治療後復發，提示仍有特殊的亞型未能被識別，用現有的治療手段也難以治癒這些類型的淋巴瘤。申請人所在的項目組利用高通量的二代測序技術對200餘例DLBCL進行了28個基因的基因突變和拷貝數分析，發現：免疫調控分子CD58的基因突變和拷貝數減少病例約占17.8%，這部分病例臨床預後較差，成為具有獨特標誌的一大類型。而研究證實：CD58分子影響T細胞和NK細胞介導的抗腫瘤免疫。本課題將建立CD58突變的DLBCL模型和動物模型，探討針對CD58基因異常瀰漫大B細胞淋巴瘤，最佳化的嵌合抗原受體修飾的免疫細胞的治療作用及其機制探索，為淋巴瘤的免疫治療提供新的策略。
結題摘要
瀰漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）是一組高度異質性的惡性腫瘤。基於精確分層和預後評估系統的個體化治療使DLBCL大多能夠被治癒。但仍有40%的DLBCL難以緩解或治療後復發，提示仍有特殊的亞型未能被識別，用現有的治療手段也難以治癒這些類型的淋巴瘤。具有免疫調控分子CD58突變的瀰漫大B細胞淋巴瘤臨床預後較差。目前抗原嵌合受體T細胞治療（CAR-T）是治癒這一類型淋巴瘤的有效治療手段。但是CART細胞治療過程中本身存在CART細胞耗竭，作用不持久從而導致復發等問題。本研究建立了CD58 突變的細胞模型和動物模型，分析了CD58突變對T細胞和NK細胞增殖和殺傷功能的影響，得出結論：CD58突變進而影響CD58蛋白表達，由於CD58為存在於體內抗原提呈細胞表面的分化抗原，是CD2的天然配體，其主要功能是與T和NK細胞表面的CD2受體結合，提供T和NK細胞活化的共刺激信號，CD58蛋白的表達缺失影響共刺激信號，從而削弱了T細胞和NK細胞的功能。研究中我們發現淋巴瘤患者體外培養的T細胞CD58的表達呈先上升後連續下降趨勢，CD19 CART細胞，經流式細胞檢測隨著CART細胞的體外培養，CART細胞表面CD58表達減弱，增殖和殺傷能力減低。體內動物實驗證實：過表達CD58的CAR19 T細胞對CD58突變的淋巴瘤動物模型具有更強更持久的殺瘤效應。我們結果提示：CD58是淋巴瘤免疫調控的重要分子，通過設計最佳化的過表達CD58CAR19 T細胞可以減少 CART 細胞的耗竭，增強CART細胞功能，有效逆轉具有免疫調控分子CD58突變的瀰漫大B細胞淋巴瘤臨床預後，具有重要的臨床套用價值。
