《4-1BB/4-1BBL共刺激信號介導B細胞誘導抗HBV特異性細胞免疫的研究》是依託南京大學，由劉勇擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：4-1BB/4-1BBL共刺激信號介導B細胞誘導抗HBV特異性細胞免疫的研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：劉勇
- 依託單位：南京大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
HBV感染慢性化的主要原因是宿主細胞免疫功能受損。4-1BB/4-1BBL是抗原提呈中重要的共刺激因子，也是目前抗腫瘤及抗病毒細胞免疫研究的熱點。通過活化4-1BB/4-1BBL可逆轉T細胞的免疫耐受，增強抗原特異性T細胞反應。B細胞是重要的抗原提呈細胞，也是體內表達4-1BBL的主要細胞；經CD40L刺激後B細胞高表達4-1BBL，且能誘導T細胞活化。我們也證實了該現象，同時發現慢性HBV感染者B細胞4-1BBL表達顯著升高，但其變化特徵及機制尚不明確，推測與抗原特異性T細胞活化及免疫調控相關。我們將在前期研究基礎上，分析不同免疫狀態慢性HBV感染者淋巴細胞4-1BB/4-1BBL表達情況及其機制，明確其在慢性HBV感染中的免疫調控作用；並通過體外細胞培養和體內HBV轉基因小鼠實驗，觀察4-1BBL+ B細胞在誘導HBV特異性細胞免疫中的作用，探討其在抗HBV細胞免疫治療中的套用前景。
結題摘要
慢性HBV感染是機體T細胞和B細胞協同作用失調的結果，在慢性HBV感染過程中，B細胞處於過度活化狀態，但B細胞針對HBV的特異性反應降低，推測B細胞功能紊亂。4-1BBL是B細胞活化的標記之一，4-1BBL通路與B細胞的抗原提呈，抗體分泌等功能密切相關。本研究檢測了慢性HBV感染者和健康個體外周血B細胞表面4-1BBL的表達。結果顯示慢性HBV感染者血清IgG水平顯著高於健康個體血清IgG水平。慢性HBV感染者外周血B細胞4-1BBL表達也顯著高於健康個體。本研究採用sCD40L、HBsAg、HBcAg刺激培養外周血B細胞，結果顯示慢性HBV感染者和健康個體的B細胞經sCD40L刺激後，B細胞4-1BBL表達顯著高於HBsAg組、HBcAg組和對照組；HBcAg刺激組B細胞表達4-1BBL也顯著高於對照組；4-1BBL陽性B細胞表面共刺激分子的表達顯著高於4-1BBL陰性B細胞。將4-1BBL陽性B細胞和4-1BBL陰性B細胞與T細胞進行共培養後，與4-1BBL陰性B細胞組相比，4-1BBL陽性B細胞組中CD4+ T細胞表面CD69及4-1BB表達顯著增高；與4-1BBL陰性B細胞組相比，4-1BBL陽性B細胞組培養上清液中IFN-γ，TNF-α顯著降低，而IL-2， IL-4和IL-6顯著增高，同時4-1BBL陽性B細胞共培養組中細胞培養上清液內的IgG水平顯著高於4-1BBL陰性B細胞共培養組。本研究首次發現了慢性HBV感染者B細胞表面高表達4-1BBL，進一步證明慢性HBV感染者的B細胞處於高度活化狀態；還發現HBcAg能上調外周血B細胞中4-1BBL表達，可能是慢性HBV感染者外周血B細胞高表達4-1BBL的機制之一。高表達4-1BBL的B細胞具有抗原提呈細胞特徵，至少通過兩個方面調控T細胞功能：一方面，4-1BBL+B細胞抑制T細胞分泌IFN-γ和TNF-α，發揮免疫負性調控作用；另一方面，4-1BBL+B細胞促進T細胞分泌IL-2，IL-4和IL-6，並正反饋作用於B細胞進一步活化，進而分泌大量的IgG抗體。因此，在慢性HBV感染的過程中，4-1BB/4-1BBL信號途徑不僅反應了B細胞的過度活化狀態，而且能調控T細胞的活化及細胞因子的分泌，並通過細胞因子分泌反饋作用於B細胞，這可能是B細胞功能紊亂及病毒持續存在的一個重要機制之一。
