《細胞外Calpain激活PD-1/PDL-1通路促進腫瘤細胞免疫逃逸的功能機制》是依託中山大學，由馬達擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：細胞外Calpain激活PD-1/PDL-1通路促進腫瘤細胞免疫逃逸的功能機制
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：馬達
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
如何激活機體的免疫系統，阻斷負向免疫調控分子的信號轉導是腫瘤免疫研究的熱點。Calpain作為細胞內的蛋白酶，以往的研究認為其主要在胞內中發揮生理性調節作用，而對胞外Calpain的功能知之甚少。我們前期研究首次顯示胞外Calpain1對T細胞的增殖和殺傷效能具有顯著抑制作用，並且能促進T細胞表面抑制性分子PD-1的表達。據此，我們提出科學問題： Calpain是否為腫瘤微環境中獨立的T細胞抑制分子？其抑制效應是否通過激活下游PD-1/PDL-1通路起作用？本研究將通過分析Calpain胞外表達與臨床預後的關係；利用體內過繼免疫模型和小鼠黑色素瘤模型確立Calpain抑制T細胞效能的作用；通過檢測PD-1甲基化位點的變化和PD-1KO鼠模型研究Calpain促進PD-1/PDL-1通路活化的作用機制，為開發以該分子為核心的腫瘤免疫治療提供理論依據。
結題摘要
在腫瘤微環境中，腫瘤細胞可通過表達或分泌某些信號分子逃避免疫系統的識別和攻擊，而尋找這些信號分子並阻斷其通路，促進更多的效應性淋巴細胞參與腫瘤的免疫應答是提高腫瘤免疫治療的有效手段。本項目以鈣激活中性蛋白酶Calpain為核心，以口腔鱗癌為研究模型，首先研究了Calpain2和Calpastatin在腫瘤上皮中的表達情況及與患者臨床預後的相關性，結果發現Calpain2和Calpastatin在口腔癌組織中表達升高，其高表達與患者的臨床不良預後相關；其次我們發現Calpain1，2體外可抑制T淋巴細胞的增殖效能，Calpain2體內可通過抑制T淋巴細胞的活性促進腫瘤的進展；另外，我們對可能影響Calpain活性的鈣連蛋白（Calnexin）、血栓調節蛋白（TM/CD141）也進行了相關的研究，發現TM/CD141在腫瘤組織中的高表達與其更高的分化程度相關，而Calnexin的膜表達與患者的臨床預後和腫瘤周圍淋巴細胞浸潤相關。本研究通過探討Calpain及其內源性抑制劑Calpastatin在口腔鱗癌中的表達驗證以及Calpain與T細胞的相互作用，初步揭示了Calpain在腫瘤微環境中調節T細胞免疫應答的機制，獲得相關的套用成果，發表標註SCI 收錄論文 5 篇，總 IF 值 31.816 分。
