《PD-L2介導的K-Ras突變型結直腸癌免疫逃逸及其調控機制研究》是依託四川大學，由王玉芳擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：PD-L2介導的K-Ras突變型結直腸癌免疫逃逸及其調控機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：王玉芳
- 依託單位：四川大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
PD-1及配體PD-L1/2是T細胞活化過程中重要的負性共刺激分子，與腫瘤免疫耐受和逃逸密切相關，阻斷PD-1及配體的靶向藥物是目前腫瘤免疫治療的研究熱點之一。我們在前期研究中發現：PD-L2在結直腸癌細胞和組織中陽性表達率高於PD-L1；K-Ras突變細胞中PD-L2蛋白水平高於野生型，抑制PD-L2可以增加K-Ras突變細胞對TRAIL誘導凋亡的敏感性。據此我們提出假說PD-1/PD-L2介導的免疫抑制可能是K-Ras突變結直腸癌免疫逃逸的重要機制。本項目將研究PD-L2與K-Ras突變結直腸癌臨床病理及預後的關係，揭示PD-L2/PD-1在以CD8+為主的抗腫瘤免疫中的作用，闡明PD-L2表達是否對K-Ras突變存在依賴性及分子機制。研究結果將明確K-Ras突變調控結直腸癌中PD-L2表達並促進腫瘤細胞免疫逃逸作用和分子機制，為該類型腫瘤靶向免疫治療提供堅實的理論基礎。
結題摘要
結直腸癌是腸黏膜上皮在環境或遺傳等多種因素作用下發生的惡性病變。 作為結直腸癌早期出現的基因改變，KRAS突變激活下游生存通路促進細胞異常增殖，參與了腫瘤發生、發展和耐藥的過程。在腫瘤免疫微環境中，PD-1-L1/2作為協同刺激信號調控T細胞活化，在腫瘤耐受方面起著主導作用。雖然阻斷PD-1-L1/2策略被認為是腫瘤免疫治療的里程碑，但目前並沒有明確PD-1及其配體在結腸癌中表達的治療意義。因此結腸癌患者腸道免疫微環境是否處於抑制狀態，突變的KRAS如何調控免疫抑制微環境形成，是本項目研究的主要目的。 在課題實施中，我們證實PD-L1/L2在結直腸癌患者外周血中相對於正常人高表達，且在癌組織相對於癌旁組織過表達而且其表達和腫瘤分化程度呈正相關，有望成為新的結直腸癌的生物標記。同時我們發現KRAS突變結直腸癌免疫微環境呈抑制狀態。體外細胞培養實驗發現，在抑制KRAS突變細胞生存依賴的下游分子TAK1後，KRAS突變細胞發生凋亡，但是並沒有影響KRAS野生型和CD3+免疫細胞的增殖。在小鼠KRAS突變原位結直腸癌模型中，我們發現TAK1抑制劑誘導KRAS突變細胞發生凋亡的效果有賴於抗腫瘤免疫的存在。在KRAS突變腫瘤細胞-CD3+淋巴細胞混合培養中，TAK1抑制劑可促使CD8+T細胞增加，CD4+T細胞減少，腫瘤細胞表面PD-L1及淋巴細胞表面PD-L1表達降低。進一步研究發現TAK1抑制劑通過抑制NF-κB信號通路下調PD-L1表達。 綜上所述，TAK1抑制劑在誘導KRAS突變型結直腸癌細胞凋亡的同時， 通過下調KRAS突變腫瘤細胞及CD3+細胞PD-L1表達，激活腫瘤免疫殺傷作用。本研究結果首次證實TAK1具有抑制KRAS突變細胞異常增殖和激活免疫微環境的雙重效應，是KRAS突變型結直腸癌靶向治療和免疫聯合治療的有力靶點。
