《當歸六黃湯免疫調控胰島素抵抗的作用機制及配伍研究》是依託華中科技大學，由向明擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：當歸六黃湯免疫調控胰島素抵抗的作用機制及配伍研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：向明
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
胰島素抵抗（IR）為糖尿病的主要發病環節，也是慢性炎症。肥胖及脂質代謝異常可促進炎症細胞浸潤、細胞因子和脂肪代謝物分泌而降低胰島素敏感性。最新研究發現肥胖者的內臟脂肪組織聚集表達PPAR-γ的獨特調節性T細胞（Tregs），通過抗炎及免疫調節增加胰島素敏感性，成為IR治療的潛在靶點。取自《蘭室秘藏》的名方當歸六黃湯具有治療糖尿病及其併發症的作用。前期研究發現當歸六黃湯既可誘導Tregs，保護T1DM胰島β細胞，又可改善糖、脂代謝，增加胰島素敏感性而抗2型糖尿病。為明確其抗IR作用機制及物質基礎，我們擬通過IR自發病動物模型確定複方藥效及最優配伍；通過內臟脂肪組織炎症細胞與免疫細胞相互作用、Foxp3與PPAR-γ的相互關聯以及炎症信號通路和胰島素抵抗信號通路的分析，探討複方和配伍的免疫調控代謝作用機制；通過轉基因動物及細胞過繼轉移模型明確當歸六黃湯抗IR分子靶點以及治療糖尿病的配伍科學性。
結題摘要
當歸六黃湯是由當歸、生地黃、熟地黃、黃芩、黃連、黃柏和黃芪共同組成的一個傳統的中藥複方。我們首先利用高效液相色譜法對複方中的主要活性成分進行定性及定量研究，共分析出了9個DGLHD中的主要活性成分，並確定了其質量濃度。我們採用NOD小鼠作為1型糖尿病模型，發現DGLHD可以降低淋巴細胞對胰島的炎性浸潤及促炎因子的表達，抑制DC的成熟和T淋巴細胞的增殖。同時能夠上調NOD小鼠體內Treg的表達，從而發揮免疫抑制作用，並下調NOD小鼠JAK2-STAT3通路，發揮抗糖尿病作用。 進而我們採用ob/ob小鼠作為2型糖尿病模型，研究DGLHD抗IR和NAFLD作用。發現與抗1型糖尿病作用機制一致，DGLHD同樣能夠抑制ob/ob小鼠DCs的成熟，減弱DCs刺激下T淋巴細胞的增殖，增加Tregs細胞的分化，並且能夠影響PI3K/Akt信號通路，增加PPAR-γ表達。3T3-L1細胞和HepG2細胞構建的IR和非酒精性脂肪肝的體外模型證實DGLHD可以促進IR狀態下3T3-L1細胞的PI3K/Akt通路活化及葡萄糖吸收，降低脂質生成有關基因的表達水平，增加脂聯素的基因水平，減弱炎症細胞因子TNF-α和IL-6的分泌。 另外，我們採用網路藥理學的方法探討了DGLHD的主要活性成分和靶點及其抗肝纖維化的作用機制，共發現了76個潛在活性化合物，通過PubMed 和TCMSP資料庫共收集了潛在活性化合物的286個作用靶點，進而篩選出了72個節點數大於3的靶點進行通路和功能富集，發現DGLHD可明顯調節NF-κB、MAPK、PI3K/Akt、NAFLD和hepatitis等相關通路，影響細胞增殖、凋亡、炎症應答、PPAR和NF-κB分子的活性。再利用小鼠肝纖維化體內模型證實了DGLHD可通過增強PPAR-γ的活性，減弱NF-κB的活力，抑制ECM的生成，緩解炎症情況，進而抑制肝纖維化的發展。
