《從DC-Treg軸探討microRNA在氧化苦參鹼逆轉肺癌順鉑耐藥中的作用》是依託中山大學，由劉慧擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：從DC-Treg軸探討microRNA在氧化苦參鹼逆轉肺癌順鉑耐藥中的作用
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：劉慧
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
已證實肺癌局部FOXP3+/CD8+比值增高預示患者化療療效差，糾正免疫抑制狀態能改善腫瘤耐藥。現有免疫治療去除調節性T細胞(Treg)後往往誘發新的免疫失衡。中藥成分氧化苦參鹼(OMT)能逆轉腫瘤多藥耐藥性，且雙向調控Treg增殖及功能。我們發現OMT能明顯下調A549肺腺癌細胞中TRAF6表達；已證實TRAF6是決定樹突狀細胞(DC)分化及Treg功能的關鍵基因並與miR-146a形成負反饋環。推測影響Treg極化及功能是OMT逆轉腫瘤耐藥的重要機制之一，而miRNA可能是OMT免疫功能的調控靶點。本課題首先篩選、驗證並確定參與調控OMT介導DC-Treg的目標miRNA。體外及動物實驗剖析miRNA及其靶基因的調控機制；證實miRNA靶向調控對OMT逆轉荷瘤小鼠順鉑耐藥的增效作用。通過miRNA與其靶基因的相互作用，提高OMT療效並維持免疫平衡穩態，為腫瘤免疫治療提供新思路和新靶點。
結題摘要
中藥成分氧化苦參鹼(OMT)能逆轉腫瘤多藥耐藥性，目前國內外文獻證實，OMT能刺激樹突狀細胞(DC)成熟分化，且能雙向調控調節性T細胞(Treg)增殖及功能。Treg在腫瘤免疫應答過程中發揮至關重要的作用。本課題的主要研究內容及重要結果包括：（1） 發表英文綜述一篇，除了介導免疫應答失衡，miRNA引起能量代謝改變從而誘導腫瘤化療耐藥已被證明。本文總結5個miRNA在調節葡萄糖和脂質代謝以及其他能量代謝中的作用。 （2）體外細胞學研究證實，OMT能促進體外培養的DC成熟分化；OMT預處理DC促進細胞因子的分泌；OMT預處理DC能誘導單個核細胞向FOXP3+/CD4+Treg亞群分化；OMT預處理後的免疫細胞(DC及DC-T)均能促進順鉑耐藥株發生凋亡。結果提示，在非接觸性共培養模式中，OMT-DC與OMT-DC-T均能削弱腫瘤細胞對順鉑的抵抗力。 （3）動物實驗部分，證實OMT和順鉑可協同抑制與外周血單個核細胞共培養的非小細胞肺癌細胞的生長。OMT和順鉑協同抑制非小細胞肺癌異種移植瘤生長。此外，OMT和順鉑能協同增加小鼠脾臟淋巴細胞中CD8+/Treg比例；並增強CD8+T細胞的抗腫瘤免疫效應。分子機制研究結果提示，OMT和順鉑能通過協同上調miR-155並下調SOCS1在脾臟CD8+T細胞中的表達，發揮其免疫調控作用，進而增強順鉑敏感性。 （4）延伸研究部分探討miR-1205在人類喉癌鱗狀細胞癌(LSCC)中的作用。結果發現，臨床LSCC組織中miR-1205表達水平明顯低於鄰近正常組織，且與T期、淋巴結轉移及臨床分期相關。miR-1205高表達預示LSCC患者預後良好。miR-1205過表達抑制了LSCC體外生長、遷移和侵襲。E2F1被認為是miR-1205新的功能靶點。E2F1異位表達部分逆轉了miR-1205對LSCC細胞的抑制作用。而且，E2F1可以直接與miR-1205啟動子結合，過表達的E2F1可以抑制miR-1205的表達。提示miR-1205/E2F1循環可能是該疾病潛在的診斷和預後生物標誌物。
