肝星狀細胞免疫抑制特性在肝癌發生髮展中的作用

《肝星狀細胞免疫抑制特性在肝癌發生髮展中的作用》是依託廈門大學，由王效民擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：肝星狀細胞免疫抑制特性在肝癌發生髮展中的作用
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：王效民
• 依託單位：廈門大學

項目摘要

癌症的發生與其生存微環境密切相關，其中與腫瘤發生髮展的微環境最直接相關的是基質細胞。肝星狀細胞HSCs作為肝臟最重要的基質細胞，一直是肝炎後肝硬化的研究熱點，近年來發現HSCs激活後具有極強免疫抑制作用，而其免疫特性對肝癌的發生髮展有何影響，尚不清楚。.在前期工作中，我們發現在正常免疫小鼠的皮下移植瘤模型中，活化的HSCs能夠通過促進細胞增殖、血管生成及抑制肝癌組織中T細胞浸潤等促進肝癌發生髮展。為了進一步深入研究HSCs的免疫抑制功能與肝癌發生髮展關係,揭示肝癌免疫逃逸機制與微環境的關係。我們通過建立正常免疫小鼠肝癌原位模型將活化的HSCs與小鼠肝癌細胞共同接種肝臟，研究活化的HSCs對肝癌發生髮展的影響及HSCs對局部乃至全身免疫功能的影響；同時檢測臨床肝癌組織中活化HSCs，並將其與免疫細胞表達、腫瘤分期、復發及預後作相關性分析,為臨床以HSCs作為免疫干預的新靶點提供實驗依據。

結題摘要

HSCs是肝臟纖維化進程的明星細胞。研究表明HSCs具有極強的免疫抑制作用，能延長胰島移植物的存活時間，但其免疫活性與肝癌發生髮展之間的關係尚不清楚。在本項目的資助下，我們取得了如下研究成果：1）我們建立了分離小鼠HSCs的方法，系統研究了HSCs的免疫學特點並闡明其免疫抑制活性的機制。我們發現活化的HSCs能介導T淋巴細胞的低反應性，促進T細胞的凋亡；增加調節性T細胞的比例；削弱細胞毒性T細胞對靶細胞的殺傷能力；還能通過分泌具有免疫抑制或調節功能的細胞因子以及上調混合淋巴反應中有免疫抑制或調節功能的細胞因子，促進肝癌細胞增殖、遷移與侵襲能力。HSCs通過誘導T細胞的低反應性可能促使腫瘤細胞逃脫免疫攻擊，促進腫瘤發生髮展。相關成果發展在SCI期刊International Journal of Oncology。2）我們建立小鼠原位肝癌移植模型，分為單純肝癌細胞組和肝癌細胞聯合HSCs組，結果顯示活化的HSCs能夠抑制脾臟中T細胞及其亞群的表達，並促進脾臟以及腫瘤微環境中調節性T細胞Tregs以及髓系來源抑制性細胞MDSCs的表達，表明HSCs能夠促進負性免疫調控細胞的表達從而促進肝癌的發生髮展，闡明了HSCs促肝癌的新機制。相關結果發表在SCI期刊Laboratory investigation。3）我們以HSCs作為靶標，尋找可以逆轉HSC免疫抑制活性的藥物抑制肝癌的生長，發現18β-甘草次酸能夠通過減少T細胞的凋亡和調節性T細胞的表達，逆轉肝星狀細胞對T細胞的免疫抑制特性；進而增加T細胞對腫瘤細胞的殺傷作用，並降低腫瘤細胞的侵襲能力。進一步的動物實驗表明，18β-甘草次酸能夠通過抑制肝星狀細胞的活化從而阻止腫瘤的生長，減少血管淋巴管的生成，並增強局部抗腫瘤免疫反應。相關成果發表在International Journal of Cancer。4）為了進一步闡明HSCs對免疫抑制細胞髓系來源抑制性細胞MDSCs的具體調控機制和作用方式，我們首先建立了流式分選荷瘤小鼠MDSCs的方法。為了進一步研究MDSCs亞群，我們還建立流式分選和磁珠分選方法分選荷瘤小鼠脾臟中PMN-MDSCs和Mo-MDSCs，並比較了這兩種分選方法的異同點。相關結果發表在International journal of clinic and experimental pathology。