《SHP調控肝星狀細胞自噬在肝纖維化中的作用及機制》是依託復旦大學，由吳盛迪擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：SHP調控肝星狀細胞自噬在肝纖維化中的作用及機制
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：吳盛迪
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
抑制肝星狀細胞（HSC）活化是防治肝纖維化的關鍵。近期研究證實自噬促進HSC活化，因此抑制HSC自噬有望減輕肝纖維化。我們前期研究發現靶向上調活化型HSC內小異二聚體伴侶（SHP）蛋白的表達可有效抑制HSC活化及肝纖維化，同時顯著降低HSC自噬強度及自噬相關蛋白表達。FoxO3是mTOR信號通路以外重要的自噬調控因子。因此，我們推測SHP可能通過抑制FoxO3介導的自噬，從而減輕HSC活化及肝纖維化。本項目擬套用我們自主研發的靶向載藥系統，選擇性上調肝纖維化小鼠肝內活化型HSC中SHP表達，同時建立SHP穩定過表達及沉默的HSC細胞系，利用體內外實驗觀察HSC自噬及HSC活化水平的變化，明確SHP與HSC自噬的重要關係，並深入闡明SHP通過FoxO3相關信號通路調控HSC自噬的分子機制。本研究將揭示自噬介導的HSC活化及肝纖維化的分子機制，為肝纖維化的防治提供新靶標和新思路。
結題摘要
肝纖維化是各種慢性肝病發生髮展的共同病理基礎和特徵。肝星狀細胞（HSC）的活化是肝纖維化的中心事件，抑制其活化是防治肝纖維化的關鍵環節。近期研究證實HSC自噬促進HSC活化，因此抑制HSC自噬有望減輕肝纖維化。本課題從體內和體外實驗兩方面分析和探討了小異二聚體伴侶（SHP）對HSC的調控作用，發現靶向上調活化型HSC內SHP表達可有效抑制HSC活化及肝纖維化，同時顯著降低HSC自噬強度及自噬相關蛋白表達。我們成功製備靶向於活化型HSC的基因載藥系統RGD-PEG-PEI/SHP，通過體外研究證實RGD-PEG-PEI/SHP的HSC靶向性，並利用小鼠模型證實靶向HSC的SHP載藥系統具有顯著的抗肝纖維化作用。我們利用LX2細胞系構建SHP梯度表達體系以及過表達/低表達體系，發現SHP的表達水平與HSC活化水平及其自噬程度呈顯著負相關，提示SHP可能通過下調HSC自噬水平抑制HSC活化，從而緩解肝臟纖維化。總之，我們的研究有助於闡述SHP與HSC活化的相互關係及其參與調控肝纖維化的相關機制，為靶向治療肝纖維化打下理論基礎。本項研究按計畫按時完成了預期目標，目前已發表SCI論著5篇，中文核心期刊論著2篇，在國際權威會議大會壁報交流3次，培養碩士研究生1名。
