《Nrf2-keap1-ARE信號通路是自噬調控肝星狀細胞活化的重要途徑》是依託南昌大學，由謝正元擔任項目負責人的地區科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：Nrf2-keap1-ARE信號通路是自噬調控肝星狀細胞活化的重要途徑
- 項目類別：地區科學基金項目
- 項目負責人：謝正元
- 依託單位：南昌大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
氧化應激致肝星狀細胞（HSC）活化是酒精性肝纖維發生的中心環節。近年研究表明，Nrf2-keap1-ARE信號通路在抗細胞內氧化應激中發揮重要作用，而我們的前期研究發現自噬抑制劑能升高HSC核內nrf2水平，並發揮抑制HSC活化的作用，由此我們提出假設：自噬抑制劑可能通過活化Nrf2-keap1-ARE通路發揮逆轉酒精誘導HSC活化的效應。本項目擬從以下方面開展研究：1.採用自噬抑制劑和激活劑調節HSC自噬水平，進一步明確自噬在酒精緻HSC活化中的調控作用；2.沉默和過表達nrf2及keap1基因，探討Nrf2-keap1-ARE通路在自噬抑制劑拮抗酒精緻HSC活化中的地位；3.採用nrf2(-/-)/(+/+)、keap1(-/-)/(+/+)基因敲除及過表達模型小鼠，在動物水平進一步驗證我們的假說，為抗酒精性肝纖維化的研究提供新思路。
結題摘要
背景：大量文獻表明自噬在酒精性肝纖維化中起關鍵作用，但很少有文獻報導其在肝星狀細胞活化中所起的作用。本研究旨在探討自噬在肝星狀細胞活化中的調節作用，並進一步探討其潛在作用機制。方法：分別用乙醇、3-甲基腺嘌呤（3-MA）和雷帕黴素誘導肝星狀細胞HSC-T6 ，同時細胞轉染si-Nrf2或si-Keap1質粒。此外，建立Nrf-2（-/-）和KEAP1（-/-）小鼠模型。評價氧化應激條件下肝組織和肝星狀細胞自噬水平，肝纖維化標誌物αSMA和CoL1A1的表達，以及Nrf2抗氧化反應水平。結果：乙醇處理的細胞自噬、氧化應激水平增加和肝星狀細胞激活增強。自噬抑制劑可逆轉酒精誘導的肝星狀細胞活化和抑制肝星狀細胞氧化應激。Nrf2-Keap1-ARE信號通路參與自噬調節肝星狀細胞的活化及氧化應激。此外，通過體內實驗研究，我們發現，抑制自噬可緩解酒精性肝纖維化模型小鼠酒精性脂肪肝的損傷，而且Nrf2信號參與了自噬調節的肝星狀細胞活化。結論：自噬抑制劑可能通過Nrf2-keap1-ARE 通路發揮逆轉酒精誘導肝星狀細胞活化的效應。
