TAK1在TLR4介導的肝星狀細胞活化中的作用及機制

《TAK1在TLR4介導的肝星狀細胞活化中的作用及機制》是依託華中科技大學，由楊玲擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：TAK1在TLR4介導的肝星狀細胞活化中的作用及機制
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：楊玲
• 依託單位：華中科技大學

中文摘要

肝星狀細胞（hepatic stellate cells，HSCs）活化，並向成纖維細胞轉化、分泌大量細胞外基質及細胞因子，是肝纖維化形成的核心環節。各類損傷相關的病原分子及來自腸道移位的病原微生物，可激活TLR4誘導HSCs 活化。TAK1是TLR4信號途徑中的重要分子，前期研究發現TAK1在調控肝細胞凋亡及增殖中發揮重要作用，而在HSCs中的作用尚不明確。本課題通過體外實驗明確在HSCs活化過程中TAK1是否為TLR4信號途徑的必需分子，TAK1是否通過調控Bambi的表達促進HSCs活化；並通過體內實驗在小鼠HSCs中敲除TAK1，觀察對CCL4及BDL誘導的肝纖維化及HSCs活化的影響。本課題可以進一步明確TLR4信號誘導HSCs活化的作用機制，而且可以更深入了解TAK1在肝纖維化及HSCs活化中的作用，並為肝纖維化的治療提供靶點。

結題摘要

本項目發現TLR4/MyD88是肝星狀細胞活化產生細胞因子的關鍵途徑，TAK1活化是HSCs在LPS刺激後形成TLR4信號複合體形成的早期事件，TLR4通過MyD88 而不是TRIF下調Bambi的表達；TLR4的下游信號分子MyD88是NASH與纖維化進展的關鍵銜接蛋分子；TRIF為肝臟炎症與纖維化的新型調節因子；TLR4與TLR9通過TNFR促進肝細胞特異敲除TAK1的小鼠肝臟炎症、纖維化與癌變。並首次發現肝細胞內TAK1的上游分子TGFβR2通過促進脂變肝細胞死亡及抑制脂質β氧化代謝參與NASH發生；肝細胞內的TAK1通過AMPK/mTORC1軸介導自噬及脂肪酸氧化，阻止肝臟脂肪變性及腫瘤的發生髮展。此項研究為肝臟脂變、炎症、纖維化及癌變的防治提供了治療靶點與實驗依據。該項目在Hepatology、J Clinical Investigation、 Int J Cancer、Cancer Letters等雜誌發表SCI論文7篇，被Nature、Cell、Cell Metabolism、Hepatology等一流國際期刊他引90餘次，並培養碩士研究生4名，博士研究生3名，同時項目組成員共獲得國家自然科學基金項目4項。