《磷酸化Atg13介導的線粒體自噬在肝星狀細胞活化中的機制》是依託西安交通大學，由何英利擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：磷酸化Atg13介導的線粒體自噬在肝星狀細胞活化中的機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：何英利
- 依託單位：西安交通大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
肝星狀細胞（HSCs）活化是各種病因所致肝纖維化的中心環節。肝纖維化過程中，暴露於相同的肝損因素，肝細胞發生損傷，而HSCs活化增殖，提示後者具有特殊的存活機制；此外，HSCs線粒體荷載但並未發生凋亡，損傷線粒體如何被清除，在HSCs活化中扮演什麼角色？我們前期發現自噬調控HSCs活化，具有線粒體自噬功能的蛋白Atg13被磷酸化。我們推測磷酸化Atg13通過自噬清除損傷線粒體進而促進HSCs活化。本課題先在細胞及分子水平確定特異Atg13磷酸化位點及上游激酶；然後在纖維化患者肝組織明確特異位點的Atg13磷酸化、線粒體自噬與HSCs活化的關係；進一步在HSCs及纖維化動物模型中用通過siRNA及定點突變抑制特異位點Atg13磷酸，觀察該位點磷酸化對線粒體自噬的影響及機制；最後通過阻斷線粒體自噬，研究線粒體自噬對HSCs活化水平及肝纖維化的影響。這將了解HSCs活化分子機制，為治療提供靶點。
結題摘要
肝衰竭是病毒、酒精、藥物、缺血再灌注等多種因素導致肝臟損害的最嚴重形式，儘管抗病毒、人工肝、肝移植等治療措施顯著提高救治成功率，但存活率仍不高於 60%。肝衰竭是我國重要的疾病負擔，導致病患家庭致貧返貧，也是臨床醫師面臨的救治難點。肝衰竭的早期病理表現為：①肝細胞的大塊或亞大塊壞死：②肝星狀細胞增殖活化；③炎症細胞浸潤。課題組前期研究發現：在肝星狀細胞活化過程中，自噬和炎症發揮重要的調控作用。據此，本課題以急性肝衰竭為疾病背景，探索該疾病的可靠預後指標；肝星狀細胞在肝衰竭疾病進程中的重要作用；自噬和炎症如何調節肝星狀細胞活性；為急性肝衰竭的診療提供新思路。 研究發現：①急性肝衰竭患者血清中SOD水平升高，在疾病進展期尤為顯著；且SOD升高預示著患者預後不良。急性肝衰竭患者血清中NO水平升高，在疾病進展期尤為顯著；且NO升高預示著患者預後不良；②在肝星狀細胞（HSCs）中，LPS通過ROS抑制HSCs線粒體自噬，激活肝星狀細胞的炎症反應，在急性肝衰竭疾病進程中發揮重要的調控作用；③在肝星狀細胞、肝癌細胞（HepG2）中，一氧化氮（NO）抑制自噬並促進凋亡，且自噬與凋亡相互調節，成為急、慢性肝病中的重要調控機制； 在本期國科金支持下，課題組圍繞多種急、慢性肝病，以肝星狀細胞，自噬及線粒體自噬，氧化應激為軸心，探索肝病進程中的具體分子機制，發現了急性肝衰竭的可靠預後指標，為多種急、慢性肝病的診斷和治療提供了可能的作用靶點。
