《Y-box 結合蛋白-1抗肝纖維化作用機制研究》是依託同濟大學，由劉菲擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：Y-box 結合蛋白-1抗肝纖維化作用機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：劉菲
- 依託單位：同濟大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
慢性肝病是一類嚴重威脅人類健康的疾病，肝纖維化是各種慢性肝病所共有的病理過程。通過調節一些特殊的細胞因子來抑制肝星狀細胞（HSC）的活化和增殖從而抑制或逆轉肝纖維化進程是目前研究的熱點。近期國外有研究發現，Y-box 結合蛋白-1（YB-1）具有抗肝纖維化作用，但其作用細節尚未闡明。我們行人肝免疫組化研究發現，肝纖維化與YB-1表達存在相關性，本課題在此基礎上擬採用細胞、組織及動物實驗研究探討HSC活化過程中YB-1漿核表達的變化；探討YB-1對TGF-β1基因及其後信息分子（Smads）、膠原蛋白基因和其相關產物表達的影響；並靶向沉默YB-1，探討其對實驗性肝纖維化影響及可能作用機制。本課題研究將有助於闡明肝纖維化發病的分子機制，並可為肝纖維化的防治提供重要的理論依據，因而具有一定的理論和臨床指導價值。
結題摘要
肝纖維化是各種病因(如病毒、酒精、寄生蟲等)引起的慢性肝病所共有的病理過程，以細胞外基質過度沉積為主要特徵，可進展為門靜脈高壓、肝衰竭甚至肝癌。其中，肝星狀細胞（hepatic stellate cells，HSCs）由靜止期轉化為具有強大增殖、分泌、收縮等功能的活化狀態是肝纖維化發生髮展過程中的重要中心環節。故近年來，以HSCs為靶標的治療措施逐漸成為抗肝纖維化的重要方法，包括抑制HSCs活化、增殖，誘導其凋亡以及調節HSCs中膠原合成和降解等方法。 Y-box 結合蛋白1(Y-box binding Protein-1,YB-1)，是一種轉錄因子，它的中心組成部分——冷休克域（cold shock domain，CSD），是一段高度保守的核苷酸結合區，通過捆綁Y-box序列5’-CTGATTGG-3’，即反義CCAAT盒，從而調控基因表達。多項研究表明：冷休克域CSD參與I型膠原蛋白的調控，進而減輕HSCs中膠原的合成。 我們的研究表明: 1、SD大鼠新鮮分離出的HSCs在活化過程中，YB-1的表達量不斷上升。 2、不同濃度TGF-β處理人肝星狀細胞株LX-2（一種永生化細胞），I型膠原蛋白與YB-1的表達量會隨之上升。若在此基礎上下調YB-1，I型膠原蛋白表達會上調。另一方面，若上調YB-1，I型膠原蛋白表達會下調。從這兩個方面驗證了TGF-β處理LX-2，能反饋性的上調YB-1，從而減輕I型膠原的表達。 3、此外，我們發現，氧化苦參鹼，一種是從豆科屬植物苦參或平科植物廣豆根分離出來的生物鹼，能夠促進YB-1蛋白核內轉位，從而抑制I型膠原的表達。 我們的實驗，從多個方面闡述了YB-1能夠抑制I型膠原蛋白，其中具體的機制有待我們進一步探討。
