《負向免疫調控分子TREM-2在肺癌發病中的作用及機制研究》是依託浙江大學，由周建英擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：負向免疫調控分子TREM-2在肺癌發病中的作用及機制研究
- 依託單位：浙江大學
- 項目負責人：周建英
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
誘導免疫細胞過度表達負向免疫調控分子進而抑制荷瘤機體的免疫功能是肺癌細胞實現免疫逃逸的重要機制之一。TREM-2能夠抑制樹突狀細胞（DC）和巨噬細胞（Mφ）的吞噬功能以及促炎細胞因子的釋放而下調炎症反應。腫瘤與炎症儘管在免疫應答的啟動和持續方面有著本質區別，但在免疫調節方面存在著不少相似並可互為借鑑之處，因此，我們推測 TREM-2可能參與了肺癌免疫逃逸的發生。先期研究發現肺癌患者外周血中單核細胞表達TREM-2的比例及豐度均較健康者增高、惡性病變者手術標本切片中Mφ的TREM-2表達高於良性者以及腫瘤微環境可以誘導DC過表達TREM-2。本項目擬進一步分析TREM-2與肺癌轉移、化療療效以及患者遠期生存的關係；通過體內外實驗探討TREM-2介導的肺癌免疫逃逸發生的分子機制以及所需的下游信號通路。該項目的完成有望為肺癌免疫逃逸機制增添新的認識，為篩選肺癌免疫治療的新靶點提供一定的理論依據。
結題摘要
誘導免疫細胞過度表達負向免疫調控分子進而抑制荷瘤機體的免疫功能是肺癌細胞實現免疫逃逸的重要機制之一。在炎症過程中，髓系細胞觸發受體-2（TREM-2）能夠結合接頭蛋白DAP-12啟動免疫抑制性信號通路來抑制DC和巨噬細胞的吞噬功能以及促炎因子的釋放而下調炎症反應。在本研究中，我們發現在肺癌患者和荷瘤小鼠的外周血單核細胞表面TREM-2的表達明顯增高；荷瘤小鼠肺組織中TREM-2+DC數量明顯多於正常小鼠；另一方面，肺癌患者的肺組織中巨噬細胞表面TREM-2表達高於良性疾病的患者，並且TREM-2的表達水平與病理分期呈正相關；通過手術和化療手段減輕腫瘤負荷可以明顯降低TREM-2的表達。在體外條件下，3LL肺腺癌細胞上清可以誘導骨髓來源的DC和巨噬細胞表達更多的TREM-2，而這些來自於腫瘤上清或者荷瘤小鼠肺組織的TREM-2+DC表現為CD80LowCD86LowMHCIILowDC表型，並伴隨著功能受損，比如IL-12分泌減少，IL-10分泌增高和OVA內吞能力減弱。更重要的是，這些腫瘤微環境來源的TREM-2+DC可以明顯抑制T細胞的增殖，並且這種作用可以被抗TREM-2的抗體部分逆轉；進一步地，我們還發現Syk抑制劑可以減少TREM-2+DC分泌IL-10，而IL-10中和抗體和Syk抑制劑R406均可減輕TREM-2+ DC對T細胞增殖的抑制作用。荷瘤小鼠過繼回輸TREM-2+DC可以加速腫瘤的生長，但對小鼠的生存期沒有影響。綜上所述，我們認為TREM-2在肺癌發病中通過Syk-IL-10途徑發揮負向免疫調控作用。
