《缺氧誘導肝癌上皮間質化及機制研究》是依託浙江大學，由徐世國擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：缺氧誘導肝癌上皮間質化及機制研究
- 依託單位：浙江大學
- 項目負責人：徐世國
- 項目類別：青年科學基金項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
肝癌的復發轉移是制約患者生存率提高的瓶頸，而癌細胞的上皮間質化（EMT）使其獲得了更強的侵襲性和遊走遷徙能力，故是影響肝癌復發轉移的重要原因。目前國內外對原發性肝癌的EMT問題研究尚處於初級階段，對參與EMT的微環境和細胞分子通路等問題均不清楚。本課題在前期研究中發現缺氧培養而非TGF-β1可以誘導不同肝癌細胞株發生EMT，結合國內外相關研究結果，首先提出缺血缺氧狀態是發生EMT 的始動因素的猜想。並擬通過嘗試不同生物學特性的肝癌細胞株和原代肝癌細胞的缺血缺氧條件下體外二維/三維培養及化學誘導小鼠肝癌等不同的實驗技術進一步證實。並在該猜想成立的基礎上，結合我們既往的研究結果，以mTOR通路作為干預的首選靶點，採用慢病毒質粒轉染和基因敲除等手段進一步深入尋找干預肝癌EMT 的多個可能靶標。研究結果不僅更加豐富肝癌EMT的理論，更為今後控制肝癌的復發轉移，提高遠期生存率的轉化醫學奠定基礎。
結題摘要
在國家自然青年基金資助下，我們順利完成了課題原計畫完成的內容。我們通過實驗證實Wnt/β-catenin可以通過hif-1α活性促進低氧誘導EMT發生，並抑制細胞凋亡。增強低氧上皮間質化（Epithelial–mesenchymal transition，EMT）參與腫瘤的侵襲轉移過程。在很多腫瘤中，低氧都可以誘導EMT，同時上調β-catenin的表達。我們研究了β-catenin在低氧誘導肝癌EMT中的作用。我們發現，低氧可以誘導EMT，低氧誘導的EMT可以被β-catenin的激動劑Wnt3a進一步增強，而siRNA阻斷β-catenin後可以有效阻斷低氧誘導的EMT發生。同時我們發現，β-catenin可以與Hif-1α結合，並與T細胞樣因子4（TCF-4）競爭性結合；激活Hif1α可以增強低氧誘導的EMT發生，敲除Hif-1α可以阻斷β-catenin介導的EMT發生。進一步我們發現，β-catenin在維持低氧環境中肝癌細胞的活性和增殖中發揮重要作用。在人類標本中，我們也發現β-catenin、Hif-1α和肝癌細胞EMT表型三者存在相關性。
