《TSC1/mTOR信號通路在TMPRSS4誘導肝癌血管生成中的作用研究》是依託山東大學，由李濤擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：TSC1/mTOR信號通路在TMPRSS4誘導肝癌血管生成中的作用研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：李濤
- 依託單位：山東大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
血管生成是腫瘤生長轉移過程中的最重要環節之一，但是腫瘤血管生成的調控機制仍未完全揭示。我們前期研究發現跨膜絲氨酸蛋白酶4 (TMPRSS4)不僅可通過激活ERK1/2通路誘導肝癌上皮間質轉化，還顯著促進肝癌血管生成，但是ERK1/2抑制劑並不能抑制TMPRSS4誘導的肝癌血管生成。我們通過基因晶片對比發現TMPRSS4高表達肝癌TSC1基因的表達顯著受到抑制而NF-κB被活化。鑒於TSC1/mTOR信號通路與血管生成密切相關，我們推測TMPRSS4有可能是通過激活IKK/NF-κB使TSC1失活，引起TSC2的泛素化和降解，進而促進RHEB基因活化從而激活肝癌mTOR信號通路和腫瘤血管生成。本項目欲進一步證實上述假說，明確TMPRSS4在肝癌血管生成中的作用機制，以完善我們對腫瘤血管生成調控機制的理解，為抗肝癌血管生成提供新的治療靶點，提高肝癌患者的預後。
結題摘要
肝癌是典型的多血供腫瘤，血管生成在肝癌生長到轉移過程中均起著重要作用。目前肝癌靶向藥物主要通過抑制血管內皮生長因子 (VEGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)和成纖維細胞生長因子(FGF) 這幾種最常見的生長因子及其受體，來抑制肝癌的血管生成及生長轉移，但是其臨床客觀緩解率僅為10-20%，病人生存獲益也僅為幾個月, 因此繼續深入探索肝癌血管生成的調控機制十分重要。該研究首次發現肝素結合性表皮生長因子(HB-EGF)在肝癌血管生成中發揮重要的調控作用。跨膜絲氨酸蛋白酶4（TMPRSS4）不僅能促進HB-EGF前體的表達，還能通過激活EGFR/PI3K/AKT/mTOR信號通路促進MMP9對HB-EGF前體的酶解，將其轉化為溶解型HB-EGF，進而發揮促進肝癌血管生成和侵襲轉移的作用。而CRM197可通過抑制HB-EGF與EGFR結合而阻斷這一過程，起到抑制肝癌新生血管的形成和腫瘤增殖的作用，並能增強肝癌對靶向藥物索拉非尼的敏感性。研究還發現肝癌患者血清及肝癌組織HB-EGF水平均顯著高於健康人群，HB-EGF 是肝癌微血管密度的預測指標，也是肝癌患者術後生存及復發的獨立危險因素，
