Prp19誘導上皮間質轉化促進肝癌侵襲轉移的分子機制研究

《Prp19誘導上皮間質轉化促進肝癌侵襲轉移的分子機制研究》是依託復旦大學，由沈錫中擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：Prp19誘導上皮間質轉化促進肝癌侵襲轉移的分子機制研究
• 依託單位：復旦大學
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：沈錫中

項目摘要

侵襲轉移是影響肝癌患者預後的重要因素。上皮間質轉化（EMT）在腫瘤侵襲轉移中發揮了重要作用，主要由EMT轉錄因子介導。大量證據表明EMT轉錄因子的活性易受到泛素化修飾調控。我們前期工作發現信使RNA前體剪接因子Prp19可能作為去泛素化酶UCH37的效應因子，參與肝癌侵襲轉移。相對於正常肝細胞與癌旁組織，Prp19在肝癌細胞系及肝癌組織中表達明顯升高。且Prp19高表達與脈管侵襲、包膜突破、不良預後正相關。體內外功能研究顯示Prp19可上調Twist1表達並促進肝癌細胞EMT，有利於肝癌細胞遷移侵襲。本課題將進一步擴大臨床樣本，明確Prp19表達與肝癌預後的關係，及對EMT的關鍵調節作用；採用免疫共沉澱、雷射共聚焦、分段基因突變等方法深入探討Prp19誘導EMT及調控Twist1的分子機制，明確其促EMT的結構基礎，並在多種動物模型中進行驗證，有助於深入了解肝癌的生物學特性和侵襲轉移機制。

結題摘要

本項目首次證實了Prp19在肝癌中高表達，高表達的Prp19與血管侵犯、腫瘤包膜突破等侵襲特性密切相關。肝癌中Prp19高表達也提示預後不良。體內外功能研究驗證了Prp19增加肝癌細胞遷移侵襲的潛能。Prp19通過正向調控Twist1表達，促進肝癌細胞的上皮間質轉化。後續機制研究闡明了Prp19與TAK1結合，上調TAK1的K-63泛素化修飾，激活p38/MAPK，促進Twist1絲氨酸位點的磷酸化，抑制其經泛素蛋白酶體途徑降解，導致Twist1在肝癌細胞內積聚，從而誘導EMT發生，促進肝癌侵襲。該研究有助於了解肝癌的生物學特性及其侵襲相關分子機制，並為尋找肝癌潛在的治療靶點提供新的理論依據。