E3泛素連線酶Prp19促進肝癌細胞化療抵抗及其分子機制研究

《E3泛素連線酶Prp19促進肝癌細胞化療抵抗及其分子機制研究》是依託復旦大學，由殷傑擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：E3泛素連線酶Prp19促進肝癌細胞化療抵抗及其分子機制研究
• 依託單位：復旦大學
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：殷傑

項目摘要

藥物抵抗降低進展期肝癌的治療收益。細胞周期停滯有助於腫瘤細胞進行化療藥物誘導的DNA損傷修復，導致耐藥發生。前期工作顯示作為重要的DNA損傷修復因子，Prp19的下調可增加TACE中的化療藥物誘導的肝癌細胞的凋亡，並抑制其侵襲。此外Prp19下調導致肝癌細胞G1期的逃逸，促進裸鼠皮下瘤的生長。初步研究提示p21可能是Prp19的作用靶點。本課題將進一步明確肝癌細胞的細胞周期與化療藥物敏感性及侵襲能力的關係；詳細探討Prp19對肝癌細胞化療抵抗的影響，並利用老鼠肝癌模型進行驗證；分析Prp19誘導的肝癌細胞化療抵抗是否依賴於其對細胞周期的調控。後續工作將著力於探索Prp19促進肝癌細胞周期停滯及化療抵抗的相關機制。該課題有助於研究肝癌耐藥機制，並提供提高TACE療效的潛在分子靶點。

結題摘要

本課題證實肝癌細胞中抑制Prp19對缺氧條件下化療藥物的增敏作用。在肝癌細胞中Prp19與Cdc5L相互作用，並正向調控Cdc5L的表達。下調Prp19導致肝癌細胞G1期的逃逸。過表達Cdc5L 可逆轉Prp19下調所引起的細胞周期的變化，提示Prp19通過Cdc5L參與細胞周期調控。後續機制研究闡明下調 Prp19 通過抑制翻譯因子與Cdc5L 5'UTR 區域的結合而減弱Cdc5L mRNA 的翻譯和促進Cdc5L 通過溶酶體途徑的降解，從而協同調控Cdc5L的表達。本課題發現了Prp19參與肝癌耐藥的潛在靶點CyclinD1及二者在DNA損傷時相似的變化趨勢。考慮到誘導細胞周期停滯的藥物的抗腫瘤活性，本課題有助於挖掘肝癌化療耐藥的潛在機制，並為Prp19作為新治療靶點提供理論依據。