《SCF E3 泛素連線酶分子靶向新藥 MLN4924 的抗腫瘤機制研究》是依託復旦大學，由賈立軍擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：SCF E3 泛素連線酶分子靶向新藥 MLN4924 的抗腫瘤機制研究
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：賈立軍
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
多亞基SCF E3 泛素連線酶是針對泛素-蛋白酶體降解系統的新型抗腫瘤靶點。最近，小分子化合物MLN4924作為SCF靶向新藥被成功篩選。MLN4924可抑制SCF核心組成亞基Cullin蛋白的Neddylation修飾，從而滅活SCF功能，導致其底物因降解受阻而發生積聚，最終抑制腫瘤細胞生長。MLN4924不僅具有顯著的抗腫瘤效果，而且具有高度的安全性，目前已進入到I期臨床試驗，顯示出了良好的開發前景。但迄今為止，MLN4924滅活SCF泛素連線酶介導抗腫瘤應答的分子機制尚未闡明，這嚴重阻礙了MLN4924作為新型靶向藥物的進一步開發。本研究從鑑定介導MLN4924抗腫瘤效果的關鍵細胞殺傷表型（細胞衰老/自吞噬）入手，進而高通量鑑定MLN4924處理後積聚的（介導MLN4924抗腫瘤效果的）潛在SCF底物，為進一步開發MLN4924成為靶點明確、機制清晰的抗腫瘤新藥提供科學依據。
結題摘要
惡性腫瘤對人類健康的危害日益嚴重。鑒於傳統化療藥物選擇性低、靶向性差，在治療過程中經常誘發嚴重的毒副作用，研發高效低毒的新型分子靶向藥物迫在眉睫。多亞基SCF E3 泛素連線酶是新型抗腫瘤靶點。最近，小分子化合物MLN4924作為SCF靶向新藥被成功篩選。MLN4924可抑制SCF核心組成亞基Cullin蛋白的Neddylation修飾，從而滅活SCF功能，導致其底物因降解受阻而發生積聚，最終抑制腫瘤細胞生長。MLN4924不僅具有顯著的抗腫瘤效果，而且具有高度的安全性，目前已進入到I/II期臨床試驗，顯示出了良好的開發前景。但迄今為止，MLN4924滅活SCF泛素連線酶介導抗腫瘤應答的分子機制尚未闡明，這嚴重阻礙了MLN4924作為新型靶向藥物的進一步開發。本項目中，我們從鑑定介導MLN4924抗腫瘤效果的關鍵細胞殺傷表型（細胞衰老/自吞噬）入手，進而高通量鑑定MLN4924處理後積聚的（介導MLN4924抗腫瘤效果的）關鍵SCF底物、並評價其在MLN4924介導腫瘤細胞殺傷中的作用。通過本項目的研究，我們：（1）闡明了MLN4924誘導細胞衰老和自吞噬兩種細胞殺傷表型之間的相關性、及其在MLN4924抑制腫瘤細胞生長的作用；（2）闡明了SCF底物p21/p27在MLN4924誘導的細胞衰老和自吞噬中的作用、及其在MLN4924抑制腫瘤細胞生長中的作用；（3）套用蛋白質組學方法鑑定MLN4924處理後細胞內積聚的潛在CRL/SCF底物（如抑癌蛋白RhoB等）；（4）闡明了促凋亡蛋白NOXA在MLN4924誘導細胞殺傷表型中的作用。這些發現為進一步開發MLN4924成為靶點明確、機制清晰的抗腫瘤新藥提供科學依據。在此過程中，我們取得了系列原創性科研成果，並在Cancer Research、Journal of the National Cancer Institute (JNCI)、Mol Cell Proteomics、Oncotarget和Neuro-Oncology等學術期刊發表研究論文八篇。相關成果獲得積極國際反響，獲邀在Autophagy等學術期刊撰寫評論/綜述三篇，獲邀參編英文專著兩部。
