磷酸氟達拉濱

磷酸氟達拉濱為白色凍乾粉劑。適用於B細胞性慢性淋巴細胞白血病（CLL）患者的治療，這些患者至少接受過一個標準的烷化劑方案治療，但在治療期間或治療後，病情並沒有改善或仍持續進展。參考資料：用於B-細胞慢性淋巴細胞白血病（CLL）的治療，適用於含烷化劑的某一標準給藥方案治療無效或病情惡化的病人，總有效率達32%～48%。福達華片（磷酸氟達拉濱片）還可用於白血病和淋巴瘤的治療，但對乳癌、結腸癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌等實體瘤療效不佳。

基本介紹

• 劑型：－－－－
• 藥品類型：化學藥品
• 規格：－－－－

基本信息

中文名稱：磷酸氟達拉濱

中文別名：磷酸氟達那苷;氟達拉濱磷酸酯;氟達拉賓磷酸鹽;9-beta-D-呋喃阿糖基-2-氟-9H-嘌呤-6-胺-5'-單磷酸酯;

英文名稱：Fludarabine Phosphate

英文別名：9-bata-D-Arabinofuranosyl-2-fluoroadenine phosphate; 9-b-D-Arabinofuranosyl-2-fluoroadenine-5-(dihydrogen phosphate); 2-fluoro-9-(5-O-phosphonopentofuranosyl)-9H-purin-6-amine; 2-fluoro-9-(5-O-phosphono-beta-D-arabinofuranosyl)-9H-purin-6-amine

CAS號：75607-67-9

分子式：C10H13FN5O7P

分子量：365.2117

密度：2.39g/cm3

沸點：864.2°C at 760 mmHg

閃點：476.4°C

蒸汽壓：7.38E-32mmHg at 25°C

藥品信息

藥物名稱：磷酸氟達拉濱 fludarabine phosphate

藥物別名：福達華 Fludara

分子式成分：磷酸氟達拉濱的化學名稱為9－β－D－阿拉伯酸－呋喃糖－2－氟腺嘌呤－5－磷酸鹽。

性狀：本藥為白色凍乾粉劑。

製劑規格：凍乾粉劑：50mg/瓶。

藥理毒理

磷酸氟達拉濱在體內被快速地去磷酸化成為2F－ara－A，後者可以被細胞攝取，然後被細胞內的脫氧胞苷激酶磷酸化後成為有活性的三磷酸鹽2F－ara－ATP。該代謝產物可以通過抑制核糖核酸還原酶、DNA聚合酶α、delta和<101>，DNA引物酶和DNA連線酶的活性從而抑制DNA的合成。此外還可以部分抑制RNA聚合酶Ⅱ的活性從而減少蛋白的合成。

2F－ara－ATP作用機理的某些方面還不清楚，估計主要是通過影響DNA、RNA和蛋白質的合成而抑制細胞生長，其中抑制DNA的合成是其主要作用。另外，體外研究顯示，慢性淋巴細胞白血病（CLL）的淋巴細胞用2F－ara－A處理後，出現廣泛的DNA片段化和細胞凋亡。

適 應 症

B細胞性慢性淋巴細胞白血病（CLL），患者在經至少一個療程含標準烷化劑類化療方案治療後或在治療期間，病情沒有改善或持續進展者。

不良反應

基於靜脈內使用磷酸氟達拉濱的經驗，最常見的不良反應包括骨髓抑制（白細胞減少、血小板減少和貧血）、發熱、寒戰和包括肺炎的感染。其它經常報告的不良反應是水腫、不適、疲倦、虛弱、周圍神經病變、視力障礙、食欲不振、噁心、嘔吐、腹瀉、胃炎和皮膚紅斑。磷酸氟達拉濱治療的患者中有出現嚴重的機會性感染。已經有引起死亡的嚴重不良反應的報導。

最常報告的不良反應和與藥物明顯相關的不良反應已經按人體系統分類列出如下。這些不良反應的發生頻率（常見≥1%，不常見>0.1%但<1%）依據臨床試驗資料，而沒有考慮與磷酸氟達拉濱的因果關係。罕見的不良反應（<0.1%）的發現主要來自上市後的經驗。

全身症狀 發熱、寒戰、感染、不適、虛弱和疲倦等症狀常有報告。

血液和淋巴系統

在套用磷酸氟達拉濱治療的大多數病例中都有血液學改變(白細胞減少、血小板減少和貧血)的報告。骨髓抑制可能是嚴重和有累積效應的。磷酸氟達拉濱對減少T淋巴細胞數目長時間的影響可以導致機會感染危險性的增加，包括那些潛伏病毒的活化，如進行性多灶性腦白質病。

在接受磷酸氟達拉濱治療的患者中少見有臨床顯著的自身免疫疾病表現。

代謝與營養異常 在接受磷酸氟達拉濱治療的患者中有報告腫瘤溶解綜合徵，這一合併症可包括高尿酸血症、高磷酸血症、低鈣血症、代謝性酸中毒、高鉀血症、血尿、尿酸結晶尿和腎衰。脅腹疼痛和血尿可以是該綜合徵的首發症狀。

水腫常有報告。

肝酶和胰腺相關酶的改變少見。

神經系統 昏迷和焦慮不安罕見，精神混亂少見，周圍神經病常見。

特殊感覺 常有報告視覺障礙。罕見病例中會出現視神經炎、視神經病變和失明。

呼吸系統 在磷酸氟達拉濱治療時，常見肺炎發生。伴有呼吸困難和咳嗽的肺對磷酸氟達拉濱高敏反應（肺浸潤、肺炎和肺間質纖維化）少見。

消化系統 胃腸異常，如噁心、嘔吐、食欲不振、腹瀉和胃炎常見。有報告用磷酸氟達拉濱治療的患者，主要是與血小板減少相關的消化道出血。

心血管系統 在磷酸氟達拉濱治療的病例中，罕見有心衰和心律失常發生的病例報導。

泌尿生殖系統 在磷酸氟達拉濱治療的病例中，罕見有出血性膀胱炎的報告。

皮膚及其附屬物 在磷酸氟達拉濱治療中，皮膚紅斑常有報告。

在罕見的病例中，有Stevens－Johnson綜合徵或毒性表皮壞死（Lyells綜合徵）發生的報導。

相互作用

在臨床研究中，磷酸氟達拉濱合用噴司他丁（脫氧柯福黴素）治療難治性慢性淋巴細胞白血病（CLL）時，出現了高發的不可接受的致命性的肺毒性。因此，不推薦使用磷酸氟達拉濱時合用噴司他丁。

磷酸氟達拉濱的治療效果會被雙嘧達莫及其他腺苷吸收抑制劑所減弱。

用法用量

成人 磷酸氟達拉濱應在有豐富抗腫瘤治療經驗的醫生的監督下使用。

強烈推薦磷酸氟達拉濱只能用於靜脈注射。儘管還沒有靜脈旁註射引起嚴重局部不良反應的病例報導，但是必須避免靜脈周圍無目的地用藥。

推薦的劑量是25 mg/m2磷酸氟達拉濱，每28天連續靜脈用藥5天，每個小瓶裝有2 mL注射用水，每mL配製溶液中應含有25 mg磷酸氟達拉濱。

抽取相應劑量（計算依據患者體表面積）於注射器內，如果是靜脈內快速團注，需再用10 mL 0.9%生理鹽水稀釋。或者，抽取到注射器內的所需劑量也可以用100 mL 0.9%生理鹽水稀釋後滴注，滴注時間應超過30分鐘左右。

治療持續的時間取決於治療的效果及對藥物的耐受性。

對CLL患者，磷酸氟達拉濱應一直用到取得最佳治療效果（完全或部分緩解，通常需6個療程）後，方可停用。

腎功能不全 對腎功能不全患者的劑量應作相應的調整。肌酐清除率為30－70 mL/分時劑量應減少達50%，且要嚴密檢測血液學改變以評價藥物的毒性。如果肌酐清除率小於30 mL/分。應禁用磷酸氟達拉濱治療。

用藥過量高劑量的磷酸氟達拉濱與不可逆的中樞神經系統的毒性有關，表現為遲發的失明、昏迷和死亡。高劑量磷酸氟達拉濱還與骨髓抑制造成的嚴重的血小板減少和粒細胞減少有關。

還沒有已知的磷酸氟達拉濱過量的特效拮抗劑，過量的治療主要包括停用藥物和支持治療。

用藥須知：操作和銷毀 磷酸氟達拉濱不應由懷孕的醫務人員操作。

應遵守正確的操作和銷毀規程。應根據用於細胞毒藥品的指導原則考慮其操作和銷毀。任何溢出或廢棄的物質可以通過焚化銷毀。

對於靜脈內使用製劑的特殊說明 磷酸氟達拉濱應在無菌條件下加入滅菌注射用水製備。當加入2 mL滅菌注射用水製備時，固體粉末應很快完全溶解。每毫升最終溶液將含有25 mg磷酸氟達拉濱、25 mg甘露醇和調整pH值至7.7的氫氧化鈉。最終產品的pH值範圍為7.2-8.2。在臨床研究中，曾用100 mL或125 mL 5%葡萄糖注射液或0.9%生理鹽水稀釋該產品。

操作和製備磷酸氟達拉濱注射液時應小心。推薦使用乳膠手套和防護眼鏡以防止因小瓶破損或其他偶然的溢出而引起的藥物接觸。如果該溶液接觸到皮膚或黏膜，應該用水和肥皂徹底清洗該部位。如果接觸到眼睛，應該用大量的水徹底清洗。要避免因吸入引起的藥物接觸。

注意事項

禁用於對磷酸氟達拉濱及其所含其它成分過敏的患者，肌酐清除率小於30 mL/分的腎功能不全患者和失代償性溶血性貧血的患者。

神經毒性 在急性白血病患者的劑量範圍研究中套用高劑量的磷酸氟達拉濱，發現磷酸氟達拉濱與嚴重的神經毒性作用相關，包括失明、昏迷和死亡。靜脈內套用約4倍於CLL推薦治療劑量的磷酸氟達拉濱(96 mg/m2/天，5～7天)後，36%的患者出現了嚴重的中樞神經系統毒性。而在套用CLL推薦治療劑量範圍內的磷酸氟達拉濱的患者中，嚴重的中樞神經系統症狀（昏迷和焦慮不安）罕見或（精神混亂）少見。應該嚴密觀察患者的神經系統不良反應的體徵。

雖然長期使用磷酸氟達拉濱對中樞神經系統的影響還不清楚。但是在一些相當長治療時間的研究中（使用時間長達26個療程），患者仍能夠耐受推薦的治療劑量。

健康狀況差 對於健康狀況差的患者，應更加謹慎地使用磷酸氟達拉濱，並且在治療前應認真權衡利弊。尤其是對那些嚴重骨髓功能障礙（血小板減少、貧血、和或粒細胞減少）、免疫缺陷或有機會性感染病史的患者。

肝功能不全 還沒有在肝功能不全的患者中套用磷酸氟達拉濱的資料。對於這一類患者，如果認為預計的獲益大於任何潛在的危險，應當謹慎地套用磷酸氟達拉濱。

骨髓抑制 嚴重的骨髓抑制，主要是貧血、血小板減少和中性粒細胞減少，在磷酸氟達拉濱治療的病例中已經有報導。在實體瘤患者的Ⅰ期臨床研究中發現，粒細胞數目降到最低的中位時間是13天（範圍是3－25天），血小板是16天（範圍是2－32天）。大多數患者的基礎造血功能有損傷，可能是基礎疾病的原因或是以前用骨髓抑制藥物的結果。可以看到骨髓抑制的累積效應。雖然化療藥物引起的骨髓抑制往往是可逆的，套用磷酸氟達拉濱時仍需要嚴密的血液學監測。

磷酸氟達拉濱是一種有潛在的明顯的毒性副作用的有效的抗腫瘤藥物，應嚴密監測接受治療的患者的血液系統和非血液系統毒性體徵。定期監測外周血細胞計數可以提示貧血、粒細胞減少和血小板減少的發生。

血液製品的輸注 磷酸氟達拉濱治療的患者在輸注未經照射處理的全血後已經發現有與輸血相關的移植物抗宿主病（GVHD）的出現。有報告這種病的死亡率非常高。因此正在接受或已經接受磷酸氟達拉濱治療的患者在需要輸血時應該只接受照射處理過的血液。

皮膚癌 有報導，一些患者在接受磷酸氟達拉濱治療期間或治療後，以前的皮膚癌病變出現可逆性的惡化或驟然爆發。

腫瘤溶解綜合徵 有報導，大量腫瘤負荷的患者在接受磷酸氟達拉濱治療時出現腫瘤溶解綜合徵。因為磷酸氟達拉濱可以在治療的第1周就誘發這種綜合徵發生，所以對這些綜合徵的高危人群應及早做好預防措施。

自身免疫現象 有報告，不論以前有無自身免疫疾病的基礎或先前Coombs實驗的結果，在磷酸氟達拉濱治療期間或治療後，有時會出現致命的自身免疫現象（如自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性血小板減少、血小板減少性紫癜、天皰瘡、Evans綜合徵）。大多數溶血性貧血的患者在再次接受磷酸氟達拉濱治療後出現症狀的反覆。

接受磷酸氟達拉濱治療的患者應該嚴密監測自身免疫性溶血性貧血的體徵（與溶血和Coombs實驗陽性相關連的血紅蛋白的降低）。建議溶血的患者中斷磷酸氟達拉濱的治療。輸血（照射後，見上）和套用腎上腺皮質激素製劑是治療自身免疫性溶血性貧血的最常用方法。

腎功能減低

血漿中主要代謝產物2F－ara－A的機體總清除率與肌酐清除率相關，提示腎臟排泄對此化合物的重要性。腎功能減低的患者的總暴露量（2F－ara－A的AUC）升高。對於腎功能不全的患者只有較少的臨床資料（肌酐清除率小於70 mL/分）。

因此，如果懷疑有腎功能不全，或是年齡大於70歲的患者均應該測定肌酐清除率。如果肌酐清除率在30－70 mL/分之間，藥物的劑量應該減半而且要嚴密監測血液學改變以評價藥物毒性，如果肌酐清除率小於30 mL/分應禁用磷酸氟達拉濱治療。

避孕 有生育功能的女性或男性在接受治療期間或治療後的6個月以內必須採取避孕措施。

接種疫苗 在接受磷酸氟達拉濱治療期間或治療後，應該避免接種活疫苗。