磷酸氟達拉濱片，適應症為用於B細胞性慢性淋巴細胞白血病（CLL）患者的治療，這些患者至少接受過一個標準的包含烷化劑的方案的治療，但在治療期間或治療後，病情並沒有改善或仍持續進展。
基本介紹
- 藥品名稱：磷酸氟達拉濱片
- 藥品類型：處方藥
- 用途分類：細胞毒性藥物
成份,性狀,適應症,規格,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,孕婦及哺乳期婦女用藥,兒童用藥,老年用藥,藥物相互作用,藥物過量,藥理毒理,藥代動力學,貯藏,包裝,有效期,執行標準,
成份
本品活性成份：磷酸氟達拉濱
化學名稱：9－β－D－阿拉伯酸－呋喃糖－2－氟腺嘌呤－5'－磷酸鹽
化學結構式：
化學名稱：9－β－D－阿拉伯酸－呋喃糖－2－氟腺嘌呤－5'－磷酸鹽
化學結構式：
分子式：C10H13FN5O7P
分子量：365.2
性狀
本品為薄膜衣片，除去包衣後顯白色或類白色。
適應症
用於B細胞性慢性淋巴細胞白血病（CLL）患者的治療，這些患者至少接受過一個標準的包含烷化劑的方案的治療，但在治療期間或治療後，病情並沒有改善或仍持續進展。
規格
10mg
用法用量
· 腎功能不全
對腎功能不全患者的劑量應作相應的調整。肌酐清除率為30－70ml/min時劑量應減少達50%，且要嚴密監測血液學改變以評價藥物的毒性。進一步的信息，請參見【注意事項】。
如果肌酐清除率小於30ml/min。應禁用磷酸氟達拉濱治療。
· 成人
磷酸氟達拉濱片應由在抗腫瘤治療方面有經驗的合格的醫生來開處方。
推薦劑量為每日口服，磷酸氟達拉濱40mg/m2體表面積，每28天連續服用5天。磷酸氟達拉濱片可以空腹服用或伴隨食物服用。必須以水吞服，不應嚼服或把藥片弄碎後服用。
治療持續時間取決於治療的效果及對藥物的耐受性。
磷酸氟達拉濱應一直用到取得最佳治療效果（完全或部分緩解，通常需6個周期）後停用。
【使用/處理說明】
· 處理和銷毀
磷酸氟達拉濱不應由懷孕的人員處理。
應遵守正確的處理和銷毀規程。應根據用於細胞毒藥品的指導原則考慮其處理和銷毀。任何溢出或廢棄物可以通過焚燒銷毀。
對腎功能不全患者的劑量應作相應的調整。肌酐清除率為30－70ml/min時劑量應減少達50%，且要嚴密監測血液學改變以評價藥物的毒性。進一步的信息，請參見【注意事項】。
如果肌酐清除率小於30ml/min。應禁用磷酸氟達拉濱治療。
· 成人
磷酸氟達拉濱片應由在抗腫瘤治療方面有經驗的合格的醫生來開處方。
推薦劑量為每日口服，磷酸氟達拉濱40mg/m2體表面積，每28天連續服用5天。磷酸氟達拉濱片可以空腹服用或伴隨食物服用。必須以水吞服，不應嚼服或把藥片弄碎後服用。
治療持續時間取決於治療的效果及對藥物的耐受性。
磷酸氟達拉濱應一直用到取得最佳治療效果（完全或部分緩解，通常需6個周期）後停用。
【使用/處理說明】
· 處理和銷毀
磷酸氟達拉濱不應由懷孕的人員處理。
應遵守正確的處理和銷毀規程。應根據用於細胞毒藥品的指導原則考慮其處理和銷毀。任何溢出或廢棄物可以通過焚燒銷毀。
不良反應
基於靜脈內使用磷酸氟達拉濱的經驗，最常見的不良反應有骨髓抑制（白細胞減少、血小板減少和貧血），以及包括肺炎、咳嗽、發熱、疲倦、虛弱、噁心、嘔吐和腹瀉在內的感染。其它常見的報告事件包括寒戰、水腫、不適、周圍神經病變、視力障礙、食欲不振、黏膜炎、口腔炎和皮膚皮疹。磷酸氟達拉濱治療的患者中出現過嚴重的機會性感染。已經有引起死亡的嚴重不良事件的報導。
在下表中按照MedDRA系統器官分類對不良事件進行了報告。它們的發生頻率是依據臨床試驗的資料，而沒有考慮與磷酸氟達拉濱的因果關係。罕見不良反應的發現主要來自上市後經驗。
在下表中按照MedDRA系統器官分類對不良事件進行了報告。它們的發生頻率是依據臨床試驗的資料，而沒有考慮與磷酸氟達拉濱的因果關係。罕見不良反應的發現主要來自上市後經驗。
這裡採用最適合MedDRA術語來描述所列的各種反應。同義語或相關的情況未列出，但也應該予以考慮。ADR術語的表達方式依據MedDRA 9.1 版。
禁忌
禁用於對本品或其所含成份過敏的患者，肌酐清除率小於30ml/min的腎功能不全患者和失代償性溶血性貧血的患者。
妊娠及哺乳期禁用磷酸氟達拉濱。
妊娠及哺乳期禁用磷酸氟達拉濱。
注意事項
· 神經毒性
在急性白血病患者的劑量範圍研究中，發現使用高劑量的磷酸氟達拉濱與重度的神經作用相關，包括失明、昏迷和死亡。症狀出現於最後一次用藥後21天至60天。在靜脈內套用約比推薦治療劑量高4倍的磷酸氟達拉濱(96mg/m[sup]2[/sup]/天，5－7天)的患者中，36%出現了重度的中樞神經系統毒性。而在接受CLL和Lg-NHL推薦劑量範圍治療的患者中，重度的中樞神經系統毒性罕見（昏迷、癲癇和焦慮不安）或少見（意識模糊）。
在上市後的使用經驗中，報告的神經毒性發生時間可早於或晚於臨床試驗中神經毒性的發生時間。
還不清楚長期使用磷酸氟達拉濱對中樞神經系統的作用。但是在一些相當長時間治療的研究中（使用時間長達26個療程），患者仍能夠耐受推薦的治療劑量。應該嚴密觀察患者的神經系統不良反應的徵象。
· 健康狀況差
對於健康狀況差的患者，使用磷酸氟達拉濱應謹慎，並且在給藥前應認真權衡利弊。這一點尤其適用於那些嚴重骨髓功能障礙（血小板減少、貧血、和/或粒細胞減少）、免疫缺陷或有機會性感染病史的患者。對於發生機會性感染風險最高的患者應考慮預防性治療（參見【不良反應】）。
· 骨髓抑制
用磷酸氟達拉濱治療的病例中有報導嚴重的骨髓抑制，主要是貧血、血小板減少和中性粒細胞減少。在實體瘤患者的Ⅰ期臨床研究中發現，粒細胞數目降到最低計數的中位時間是13天（範圍是第3－25天），血小板是16天（範圍是第2－32天）。大多數患者的治療前基礎造血功能有損傷，可能是疾病本身所致或是以前用骨髓抑制藥物治療的結果。可以看到骨髓抑制的累積效應。雖然化療引起的骨髓抑制往往是可逆的，套用磷酸氟達拉濱時仍需要嚴密的血液學監測。
磷酸氟達拉濱是一種可能有明顯毒副作用的有效的抗腫瘤藥物。應嚴密監測用藥患者的血液系統和非血液系統毒性徵象。推薦定期檢測外周血細胞計數，以了解貧血、粒細胞減少和血小板減少的進展。在成年患者中有多例三系骨髓再生不良或發育不全從而導致全血細胞減少症，有時可導致死亡的報告。在所報告的病例中有臨床意義的細胞減少持續的時間約為兩個月至一年。這些事件在過去進行過或未經治療的患者中都有發生。
· 疾病進展
在CLL患者中常見報導疾病進展和轉化（例如Richter's綜合徵）。
· 輸血相關的移植物抗宿主病
接受磷酸氟達拉濱治療的患者在輸注未經照射處理的血液後，已經發現與輸血相關的移植物抗宿主病（GVHD）（由輸入的具有免疫活性的淋巴細胞對宿主的反應）。有報告這種病的死亡率非常高。
因此，為了將輸血相關移植物抗宿主病的風險降到最低，正在接受或已經接受磷酸氟達拉濱治療的患者，在需要輸血時應該只接受照射處理過的血液。
· 皮膚癌
一些患者在接受磷酸氟達拉濱治療期間或治療後，加重的或突然加重的既往的皮膚癌與新發生的皮膚癌均有報導。
· 腫瘤溶解綜合徵
在負荷大腫瘤的患者中有出現該綜合徵的報導。因為磷酸氟達拉濱可以早在治療的第1周就誘發這一綜合徵，所以對這種合併症的高危患者應採取預防措施。
· 自身免疫現象
有報告，不論有無自身免疫疾病既往史或Coombs試驗的結果如何，在磷酸氟達拉濱治療期間或治療後，會出現威脅生命，有時甚至致死的自身免疫現象（如自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性血小板減少、血小板減少性紫癜、天皰瘡、Evan's綜合徵）。大多數經歷過溶血性貧血的患者在再次接受磷酸氟達拉濱治療後出現溶血性病程的復發。
應該嚴密監測接受磷酸氟達拉濱治療的患者出現溶血的徵象。
一旦發生溶血，建議中斷磷酸氟達拉濱的治療。輸血（血液經照射處理，見上述）和套用腎上腺皮質激素製劑是治療自身免疫性溶血性貧血最常用的方法。
· 腎功能減低
血漿中主要代謝產物2F－ara－A的機體總清除率與肌酐清除率相關，提示腎臟排泄途徑對此化合物清除的重要性。腎功能減低的患者的總暴露量（2F－ara－A的AUC）升高。對於腎功能不全（肌酐清除率[70ml/min）的患者只有有限的臨床資料。
腎功能不全的患者須慎用磷酸氟達拉濱。對於腎功能中度受損的患者（肌酐清除率在30－70ml/min之間），藥物的劑量應該減半並對患者進行嚴密監測。如果肌酐清除率小於30ml/min，應禁用磷酸氟達拉濱治療。
· 妊娠
除非出現明確的必須用藥的情形（例如，疾病已危及患者生命，且沒有具有同等治療效果和更有安全性的替代療法可供選擇時，無法避免使用本品治療），否則不得在妊娠期內使用磷酸氟達拉濱。本品可能會對胎兒造成危害。（見“孕婦及哺乳期婦女用藥”部分及“臨床前安全性資料”部分）。僅在治療獲益可能超過藥物對胎兒造成的潛在危害的情況下，方可考慮使用本品進行治療。
育齡婦女在治療期間應注意避孕。
如在孕期套用磷酸氟達拉濱，應告知患者藥物對胎兒產生潛在危害的可能性（見“孕婦及哺乳期婦女用藥”部分及“臨床前安全性資料”部分）。
· 避孕
有生育能力的女性或男性在接受治療期間和治療停止後至少6個月必須採取有效的避孕措施（見“孕婦及哺乳期婦女用藥”部分）。
· 接種疫苗
在接受磷酸氟達拉濱治療期間或治療後，應該避免接種活疫苗。
· 初次磷酸氟達拉濱治療後的再次治療選擇
再次使用磷酸氟達拉濱單一療法很可能對初次使用其治療有效的患者仍然有效。應當避免對初次使用磷酸氟達拉濱治療無效的患者改用苯丁酸氮芥，因為大多數對磷酸氟達拉濱具有耐藥性的患者也表現出對苯丁酸氮芥具有耐藥性。
· 配伍禁忌
不可與其他藥物混合使用。
【對駕駛或機械操作能力的影響】
由於觀察到患者出現疲倦、虛弱、視覺障礙、意識錯亂、精神激動和癲癇發作，因此磷酸氟達拉濱可能降低駕駛或機械操作能力。而睡眠不足、個體敏感性和劑量尤其能消弱反應。
在急性白血病患者的劑量範圍研究中，發現使用高劑量的磷酸氟達拉濱與重度的神經作用相關，包括失明、昏迷和死亡。症狀出現於最後一次用藥後21天至60天。在靜脈內套用約比推薦治療劑量高4倍的磷酸氟達拉濱(96mg/m[sup]2[/sup]/天，5－7天)的患者中，36%出現了重度的中樞神經系統毒性。而在接受CLL和Lg-NHL推薦劑量範圍治療的患者中，重度的中樞神經系統毒性罕見（昏迷、癲癇和焦慮不安）或少見（意識模糊）。
在上市後的使用經驗中，報告的神經毒性發生時間可早於或晚於臨床試驗中神經毒性的發生時間。
還不清楚長期使用磷酸氟達拉濱對中樞神經系統的作用。但是在一些相當長時間治療的研究中（使用時間長達26個療程），患者仍能夠耐受推薦的治療劑量。應該嚴密觀察患者的神經系統不良反應的徵象。
· 健康狀況差
對於健康狀況差的患者，使用磷酸氟達拉濱應謹慎，並且在給藥前應認真權衡利弊。這一點尤其適用於那些嚴重骨髓功能障礙（血小板減少、貧血、和/或粒細胞減少）、免疫缺陷或有機會性感染病史的患者。對於發生機會性感染風險最高的患者應考慮預防性治療（參見【不良反應】）。
· 骨髓抑制
用磷酸氟達拉濱治療的病例中有報導嚴重的骨髓抑制，主要是貧血、血小板減少和中性粒細胞減少。在實體瘤患者的Ⅰ期臨床研究中發現，粒細胞數目降到最低計數的中位時間是13天（範圍是第3－25天），血小板是16天（範圍是第2－32天）。大多數患者的治療前基礎造血功能有損傷，可能是疾病本身所致或是以前用骨髓抑制藥物治療的結果。可以看到骨髓抑制的累積效應。雖然化療引起的骨髓抑制往往是可逆的，套用磷酸氟達拉濱時仍需要嚴密的血液學監測。
磷酸氟達拉濱是一種可能有明顯毒副作用的有效的抗腫瘤藥物。應嚴密監測用藥患者的血液系統和非血液系統毒性徵象。推薦定期檢測外周血細胞計數，以了解貧血、粒細胞減少和血小板減少的進展。在成年患者中有多例三系骨髓再生不良或發育不全從而導致全血細胞減少症，有時可導致死亡的報告。在所報告的病例中有臨床意義的細胞減少持續的時間約為兩個月至一年。這些事件在過去進行過或未經治療的患者中都有發生。
· 疾病進展
在CLL患者中常見報導疾病進展和轉化（例如Richter's綜合徵）。
· 輸血相關的移植物抗宿主病
接受磷酸氟達拉濱治療的患者在輸注未經照射處理的血液後，已經發現與輸血相關的移植物抗宿主病（GVHD）（由輸入的具有免疫活性的淋巴細胞對宿主的反應）。有報告這種病的死亡率非常高。
因此，為了將輸血相關移植物抗宿主病的風險降到最低，正在接受或已經接受磷酸氟達拉濱治療的患者，在需要輸血時應該只接受照射處理過的血液。
· 皮膚癌
一些患者在接受磷酸氟達拉濱治療期間或治療後，加重的或突然加重的既往的皮膚癌與新發生的皮膚癌均有報導。
· 腫瘤溶解綜合徵
在負荷大腫瘤的患者中有出現該綜合徵的報導。因為磷酸氟達拉濱可以早在治療的第1周就誘發這一綜合徵，所以對這種合併症的高危患者應採取預防措施。
· 自身免疫現象
有報告，不論有無自身免疫疾病既往史或Coombs試驗的結果如何，在磷酸氟達拉濱治療期間或治療後，會出現威脅生命，有時甚至致死的自身免疫現象（如自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性血小板減少、血小板減少性紫癜、天皰瘡、Evan's綜合徵）。大多數經歷過溶血性貧血的患者在再次接受磷酸氟達拉濱治療後出現溶血性病程的復發。
應該嚴密監測接受磷酸氟達拉濱治療的患者出現溶血的徵象。
一旦發生溶血，建議中斷磷酸氟達拉濱的治療。輸血（血液經照射處理，見上述）和套用腎上腺皮質激素製劑是治療自身免疫性溶血性貧血最常用的方法。
· 腎功能減低
血漿中主要代謝產物2F－ara－A的機體總清除率與肌酐清除率相關，提示腎臟排泄途徑對此化合物清除的重要性。腎功能減低的患者的總暴露量（2F－ara－A的AUC）升高。對於腎功能不全（肌酐清除率[70ml/min）的患者只有有限的臨床資料。
腎功能不全的患者須慎用磷酸氟達拉濱。對於腎功能中度受損的患者（肌酐清除率在30－70ml/min之間），藥物的劑量應該減半並對患者進行嚴密監測。如果肌酐清除率小於30ml/min，應禁用磷酸氟達拉濱治療。
· 妊娠
除非出現明確的必須用藥的情形（例如，疾病已危及患者生命，且沒有具有同等治療效果和更有安全性的替代療法可供選擇時，無法避免使用本品治療），否則不得在妊娠期內使用磷酸氟達拉濱。本品可能會對胎兒造成危害。（見“孕婦及哺乳期婦女用藥”部分及“臨床前安全性資料”部分）。僅在治療獲益可能超過藥物對胎兒造成的潛在危害的情況下，方可考慮使用本品進行治療。
育齡婦女在治療期間應注意避孕。
如在孕期套用磷酸氟達拉濱，應告知患者藥物對胎兒產生潛在危害的可能性（見“孕婦及哺乳期婦女用藥”部分及“臨床前安全性資料”部分）。
· 避孕
有生育能力的女性或男性在接受治療期間和治療停止後至少6個月必須採取有效的避孕措施（見“孕婦及哺乳期婦女用藥”部分）。
· 接種疫苗
在接受磷酸氟達拉濱治療期間或治療後，應該避免接種活疫苗。
· 初次磷酸氟達拉濱治療後的再次治療選擇
再次使用磷酸氟達拉濱單一療法很可能對初次使用其治療有效的患者仍然有效。應當避免對初次使用磷酸氟達拉濱治療無效的患者改用苯丁酸氮芥，因為大多數對磷酸氟達拉濱具有耐藥性的患者也表現出對苯丁酸氮芥具有耐藥性。
· 配伍禁忌
不可與其他藥物混合使用。
【對駕駛或機械操作能力的影響】
由於觀察到患者出現疲倦、虛弱、視覺障礙、意識錯亂、精神激動和癲癇發作，因此磷酸氟達拉濱可能降低駕駛或機械操作能力。而睡眠不足、個體敏感性和劑量尤其能消弱反應。
孕婦及哺乳期婦女用藥
· 妊娠
對大鼠和兔進行的靜脈內胚胎毒性研究的結果提示，治療劑量的磷酸氟達拉濱可能對人體有胚胎毒性和致畸性的相對風險。大鼠的臨床前研究資料表明，磷酸氟達拉濱和/或其代謝產物可以通過胎鼠－胎盤屏障（見“臨床前安全性資料”部分）。
處於妊娠期前三個月的患者套用磷酸氟達拉濱的資料非常有限，包括：
一例患者在妊娠期的前三個月接受磷酸氟達拉濱治療後，導致新生兒出現雙側橈骨及拇指缺失、血小板減少、卵圓窩動脈瘤及一處小動脈導管未閉。磷酸氟達拉濱單藥治療和聯合治療中均曾報告出現早期妊娠丟失。曾報告出現早產。
除非出現明確的必須用藥的情形（例如，疾病已危及患者生命，且沒有具有同等治療效果和更有安全性的替代療法可供選擇時，無法避免使用本品治療），否則不得在妊娠期內使用磷酸氟達拉濱。本品可能會對胎兒造成危害。（見“孕婦及哺乳期婦女用藥”部分及“臨床前安全性資料”部分）。僅在治療獲益可能超過藥物對胎兒造成的潛在危害的情況下，方可考慮使用本品進行治療。
如在孕期套用磷酸氟達拉濱，應告知患者藥物對胎兒產生潛在危害的可能性。
有生育能力的女性在接受治療期間和治療停止後至少6個月必須採取有效的避孕措施。
（同見“注意事項”部分及“臨床前安全性資料”部分。）
· 哺乳
還不清楚磷酸氟達拉濱是否通過人的乳汁分泌。臨床前的動物實驗證實，磷酸氟達拉濱和/或其代謝產物可以由母體的血液進入乳汁。
因此，接受磷酸氟達拉濱治療期間不得哺乳；治療前已開始哺乳的患者應停止哺乳。
（同見“注意事項”部分）
對大鼠和兔進行的靜脈內胚胎毒性研究的結果提示，治療劑量的磷酸氟達拉濱可能對人體有胚胎毒性和致畸性的相對風險。大鼠的臨床前研究資料表明，磷酸氟達拉濱和/或其代謝產物可以通過胎鼠－胎盤屏障（見“臨床前安全性資料”部分）。
處於妊娠期前三個月的患者套用磷酸氟達拉濱的資料非常有限，包括：
一例患者在妊娠期的前三個月接受磷酸氟達拉濱治療後，導致新生兒出現雙側橈骨及拇指缺失、血小板減少、卵圓窩動脈瘤及一處小動脈導管未閉。磷酸氟達拉濱單藥治療和聯合治療中均曾報告出現早期妊娠丟失。曾報告出現早產。
除非出現明確的必須用藥的情形（例如，疾病已危及患者生命，且沒有具有同等治療效果和更有安全性的替代療法可供選擇時，無法避免使用本品治療），否則不得在妊娠期內使用磷酸氟達拉濱。本品可能會對胎兒造成危害。（見“孕婦及哺乳期婦女用藥”部分及“臨床前安全性資料”部分）。僅在治療獲益可能超過藥物對胎兒造成的潛在危害的情況下，方可考慮使用本品進行治療。
如在孕期套用磷酸氟達拉濱，應告知患者藥物對胎兒產生潛在危害的可能性。
有生育能力的女性在接受治療期間和治療停止後至少6個月必須採取有效的避孕措施。
（同見“注意事項”部分及“臨床前安全性資料”部分。）
· 哺乳
還不清楚磷酸氟達拉濱是否通過人的乳汁分泌。臨床前的動物實驗證實，磷酸氟達拉濱和/或其代謝產物可以由母體的血液進入乳汁。
因此，接受磷酸氟達拉濱治療期間不得哺乳；治療前已開始哺乳的患者應停止哺乳。
（同見“注意事項”部分）
兒童用藥
尚未確定磷酸氟達拉濱用於兒童治療的安全性和有效性。
老年用藥
磷酸氟達拉濱用於老年人（>75歲）的數據有限，因此這些患者使用磷酸氟達拉濱時應慎重。
藥物相互作用
在一項臨床研究中，磷酸氟達拉濱合用噴司他丁（脫氧柯福黴素）治療CLL時，出現了致命性肺毒性，其高發生率不可以接受。因此，在使用磷酸氟達拉濱時不推薦合用噴司他丁。
雙嘧達莫及其他腺苷吸收抑制劑可以減弱磷酸氟達拉濱的治療效果。
臨床研究和體外試驗表明，磷酸氟達拉濱和阿糖胞苷聯合使用可增加Ara-CTP（阿糖胞苷的活性代謝產物）在白血病細胞內的濃度和細胞外的量。對Ara-C的血液濃度和代謝率無影響。
雙嘧達莫及其他腺苷吸收抑制劑可以減弱磷酸氟達拉濱的治療效果。
臨床研究和體外試驗表明，磷酸氟達拉濱和阿糖胞苷聯合使用可增加Ara-CTP（阿糖胞苷的活性代謝產物）在白血病細胞內的濃度和細胞外的量。對Ara-C的血液濃度和代謝率無影響。
藥物過量
高劑量的磷酸氟達拉濱與不可逆的中樞神經系統的毒性有關，表現為遲發的失明、昏迷和死亡。高劑量磷酸氟達拉濱還與骨髓抑制造成的重度血小板減少和粒細胞減少有關。
尚不清楚磷酸氟達拉濱過量的特效拮抗劑，治療主要包括停用藥物和支持治療。
尚不清楚磷酸氟達拉濱過量的特效拮抗劑，治療主要包括停用藥物和支持治療。
藥理毒理
· 藥效學特性
注射用磷酸氟達拉濱含磷酸氟達拉濱，為抗病毒藥阿糖腺苷的氟化核苷酸類似物，9－β－D－阿拉伯酸－呋喃基腺嘌呤（ara－A），可相對地抵抗腺苷脫氨基酶的脫氨基作用。
磷酸氟達拉濱被快速地去磷酸化成為2F－ara－A，後者可以被細胞攝取，然後被細胞內的脫氧胞苷激酶磷酸化後成為有活性的三磷酸鹽2F－ara－ATP。該代謝產物可以通過抑制核苷酸還原酶、DNA聚合酶α、δ和ε，DNA引物酶和DNA連線酶從而抑制DNA的合成。此外，還可以部分抑制RNA聚合酶Ⅱ從而減少蛋白的合成。
雖然對於2F－ara－ATP的作用機理在有些方面還不十分清楚，推測主要是通過影響DNA、RNA和蛋白質的合成而抑制細胞生長，其中抑制DNA的合成是其主要作用。另外，體外研究顯示，慢性淋巴細胞白血病（CLL）的淋巴細胞用2F－ara－A處理後，出現廣泛的DNA斷裂和以凋亡為特徵的細胞死亡。
臨床前安全性資料
· 全身毒性
在急性毒性研究中，高出治療劑量兩個數量級的單劑量磷酸氟達拉濱可以引起嚴重的中毒症狀或死亡。與細胞毒藥物所預測的一樣，骨髓、淋巴器官、胃腸道黏膜、腎臟和男性性腺受到影響。在患者中，在接近所推薦的治療劑量時(3-4倍)曾觀察到重度副作用，其中包括重度神經毒性，並且部分可造成致命性的後果（見【藥物過量】）。
高於臨界劑量的磷酸氟達拉濱多次給藥後的全身毒性研究也在快速增殖的組織中顯示出預期的作用。隨著用藥劑量和用藥時間的增加，形態學改變加重，但是一般認為觀察到的改變是可逆的。原則上，已有的磷酸氟達拉濱治療經驗表明，其在人體具有相似的毒理學特點，儘管在患者身上曾觀察到其它的不良反應，例如神經毒性（見【不良反應】）。
· 胚胎毒性
對大鼠和兔進行的靜脈內胚胎毒性研究的結果提示磷酸氟達拉濱可能具有胚胎致死性和致畸性，表現為骨骼畸形、胎兒重量減輕和胚胎植入後丟失。
鑒於與其它主要是干擾分化過程的抗代謝藥物一樣，在動物致畸劑量和人體治療劑量之間只有很小的安全範圍，因此注射用磷酸氟達拉濱的治療使用與其對人體的致畸作用相對風險有關（參見【孕婦及哺乳期婦女用藥】）。
· 潛在的遺傳毒性，致腫瘤性
對磷酸氟達拉濱的研究發現，在姐妹染色體交換實驗中其可引起DNA損傷；在體外細胞遺傳學實驗中其可引起染色體的異常；在小鼠體內微核實驗其可增加微核率；但是在基因突變的實驗和雄性小鼠的主要致死實驗卻是陰性結果。因此，磷酸氟達拉濱的致突變可能性主要表現在體細胞，而不是在生殖細胞。
已知的磷酸氟達拉濱在DNA水平的作用和致突變實驗的結果，使人們有理由推測磷酸氟達拉濱有致腫瘤的可能性。由於注射用磷酸氟達拉濱治療導致繼發腫瘤風險增加的推測只能用流行病學資料加以證實，因此沒有開展直接研究磷酸氟達拉濱致腫瘤作用的動物實驗。
· 局部耐受性
動物實驗中，口服或靜脈注射磷酸氟達拉濱後均觀察到類似的胃腸道損害。這一發現支持磷酸氟達拉濱引起的腸炎是一種全身性作用的假設。
注射用磷酸氟達拉濱含磷酸氟達拉濱，為抗病毒藥阿糖腺苷的氟化核苷酸類似物，9－β－D－阿拉伯酸－呋喃基腺嘌呤（ara－A），可相對地抵抗腺苷脫氨基酶的脫氨基作用。
磷酸氟達拉濱被快速地去磷酸化成為2F－ara－A，後者可以被細胞攝取，然後被細胞內的脫氧胞苷激酶磷酸化後成為有活性的三磷酸鹽2F－ara－ATP。該代謝產物可以通過抑制核苷酸還原酶、DNA聚合酶α、δ和ε，DNA引物酶和DNA連線酶從而抑制DNA的合成。此外，還可以部分抑制RNA聚合酶Ⅱ從而減少蛋白的合成。
雖然對於2F－ara－ATP的作用機理在有些方面還不十分清楚，推測主要是通過影響DNA、RNA和蛋白質的合成而抑制細胞生長，其中抑制DNA的合成是其主要作用。另外，體外研究顯示，慢性淋巴細胞白血病（CLL）的淋巴細胞用2F－ara－A處理後，出現廣泛的DNA斷裂和以凋亡為特徵的細胞死亡。
臨床前安全性資料
· 全身毒性
在急性毒性研究中，高出治療劑量兩個數量級的單劑量磷酸氟達拉濱可以引起嚴重的中毒症狀或死亡。與細胞毒藥物所預測的一樣，骨髓、淋巴器官、胃腸道黏膜、腎臟和男性性腺受到影響。在患者中，在接近所推薦的治療劑量時(3-4倍)曾觀察到重度副作用，其中包括重度神經毒性，並且部分可造成致命性的後果（見【藥物過量】）。
高於臨界劑量的磷酸氟達拉濱多次給藥後的全身毒性研究也在快速增殖的組織中顯示出預期的作用。隨著用藥劑量和用藥時間的增加，形態學改變加重，但是一般認為觀察到的改變是可逆的。原則上，已有的磷酸氟達拉濱治療經驗表明，其在人體具有相似的毒理學特點，儘管在患者身上曾觀察到其它的不良反應，例如神經毒性（見【不良反應】）。
· 胚胎毒性
對大鼠和兔進行的靜脈內胚胎毒性研究的結果提示磷酸氟達拉濱可能具有胚胎致死性和致畸性，表現為骨骼畸形、胎兒重量減輕和胚胎植入後丟失。
鑒於與其它主要是干擾分化過程的抗代謝藥物一樣，在動物致畸劑量和人體治療劑量之間只有很小的安全範圍，因此注射用磷酸氟達拉濱的治療使用與其對人體的致畸作用相對風險有關（參見【孕婦及哺乳期婦女用藥】）。
· 潛在的遺傳毒性，致腫瘤性
對磷酸氟達拉濱的研究發現，在姐妹染色體交換實驗中其可引起DNA損傷；在體外細胞遺傳學實驗中其可引起染色體的異常；在小鼠體內微核實驗其可增加微核率；但是在基因突變的實驗和雄性小鼠的主要致死實驗卻是陰性結果。因此，磷酸氟達拉濱的致突變可能性主要表現在體細胞，而不是在生殖細胞。
已知的磷酸氟達拉濱在DNA水平的作用和致突變實驗的結果，使人們有理由推測磷酸氟達拉濱有致腫瘤的可能性。由於注射用磷酸氟達拉濱治療導致繼發腫瘤風險增加的推測只能用流行病學資料加以證實，因此沒有開展直接研究磷酸氟達拉濱致腫瘤作用的動物實驗。
· 局部耐受性
動物實驗中，口服或靜脈注射磷酸氟達拉濱後均觀察到類似的胃腸道損害。這一發現支持磷酸氟達拉濱引起的腸炎是一種全身性作用的假設。
藥代動力學
雖然2F－ara－ATP作用機制仍然不清楚，推測其對於DNA.RNA和蛋白質合成的作用可抑制DNA的合成從而抑制細胞的生長。另外，體外研究表明，CLL細胞接觸2F－ara－A可觸發DNA斷裂和凋亡的細胞死亡特徵。
本品尚缺乏在中國人體藥代研究資料。
氟達拉濱（2F－ara－A）血漿和尿液藥代動力學
迄今已對靜脈快速推注、短時間輸注及繼之連續靜脈輸注和口服磷酸氟達拉濱（2F－ara－AMP）後氟達拉濱（2F－ara－A）的藥代動力學進行了研究。2F－ara－A在CLL和Lg－NHL患者中顯示出相似的藥代動力學特點。
在腫瘤患者中，沒有發現2F－ara－A藥代動力學和治療療效之間存在明確的相關性。出現的中性白細胞減少症和紅細胞壓積改變提示，磷酸氟達拉濱抑制造血的細胞毒性呈劑量依賴性。
· 分布和代謝
2F－ara－AMP是氟達拉濱（2F－ara－A）的水溶性前體藥物，在人體內可以被快速定量地脫磷酸化為核苷酸2F－ara－A。另外一種代謝產物2F－ara－次黃嘌呤是調察到的狗的主要代謝產物，而在人體中僅僅觀測到微量。
通過2F－ara－A 藥代動力學研究之間的比較得出，2F－ara－A平均血漿總清除率（CL）是79ml/min/m[sup]2[/sup]（2.2ml/min/kg），平均分布容積（Vss）是83 l/m[sup]2[/sup]（2.4 l/kg），個體間的數據差異很大。靜脈注射以及口服磷酸氟達拉濱後，2F－ara－A血漿濃度和血漿濃度時間曲線下面積（AUC）增加均與藥物劑量呈線性關係，而半衰期、血漿清除率和分布容積保持不變，儘管藥物劑量呈線性關係。
口服磷酸福達拉濱後，2F－ara－A血漿濃度在用藥後1-2小時出現，可大約達到靜脈用藥時輸注末血藥濃度的20-30%。在單次或重複用藥後2F－ara－A的平均系統生物利用度為50-65%，且在服用溶液或速釋片後相似。在口服2F－ara－AMP並同時進食，可以觀察到系統生物利用度（AUC）輕度升高（[10%），2F－ara－A血漿峰濃度（Cmax）輕度下降，且Cmax延時出現；終末半衰期未受影響。
· 清除
2F－ara－A主要靠腎臟排出，靜脈注射劑量的40－60%通過尿液排出。在實驗室動物中用[sup]3[/sup]H－2F－ara－AMP進行的藥物總出入量實驗發現，從尿液中可以完全回收放射性標記物。
· 患者特點
腎功能不全的患者出現總清除率下降，說明需要減少藥物的劑量。人體血漿蛋白的體外研究顯示，2F－ara－A沒有顯著的蛋白結合傾向。
哺乳
對大鼠靜脈給藥後獲得的臨床前數據證實磷酸氟達拉濱和/或其代謝產物可從母體血液轉移至乳汁中。在一項圍產/產後期發育毒性研究中，對孕晚期和哺乳期大鼠分別按1mg/kg/日、10mg/kg/日和40mg/kg/日靜脈給予磷酸氟達拉濱。在產後第4天，高劑量組所產幼仔出現體重增加緩慢、發育能力減弱以及骨骼成熟延遲。但是，給藥期也涵蓋了產前發育晚期，應當對此加以考慮。（見“孕婦及哺乳期婦女用藥”部分）。
三磷酸氟達拉濱細胞內藥代動力學
2F－ara－A能被主動轉運到白血病細胞內，在細胞內它首先被再磷酸化為單磷酸鹽，隨後是雙磷酸鹽和三磷酸鹽。三磷酸鹽2F－ara－ATP是細胞內主要的代謝產物，也是目前已知的唯一有細胞毒作用的代謝產物。CLL患者白血病淋巴細胞中的2F－ara－ATP濃度達峰中位時間是4小時，峰濃度差異顯著，中位值約為20μM。白血病細胞內的2F－ara－ATP水平遠高於血漿中2F－ara－A的峰值，這表明藥物在靶位點蓄積。白血病淋巴細胞體外培養實驗顯示，細胞外的2F－ara－A暴露（包括2F－ara－A的濃度和培養時間）與細胞內2F－ara－ATP的濃縮呈線性關係。2F－ara－ATP從靶細胞清除的中位半衰期是15和23小時。
本品尚缺乏在中國人體藥代研究資料。
氟達拉濱（2F－ara－A）血漿和尿液藥代動力學
迄今已對靜脈快速推注、短時間輸注及繼之連續靜脈輸注和口服磷酸氟達拉濱（2F－ara－AMP）後氟達拉濱（2F－ara－A）的藥代動力學進行了研究。2F－ara－A在CLL和Lg－NHL患者中顯示出相似的藥代動力學特點。
在腫瘤患者中，沒有發現2F－ara－A藥代動力學和治療療效之間存在明確的相關性。出現的中性白細胞減少症和紅細胞壓積改變提示，磷酸氟達拉濱抑制造血的細胞毒性呈劑量依賴性。
· 分布和代謝
2F－ara－AMP是氟達拉濱（2F－ara－A）的水溶性前體藥物，在人體內可以被快速定量地脫磷酸化為核苷酸2F－ara－A。另外一種代謝產物2F－ara－次黃嘌呤是調察到的狗的主要代謝產物，而在人體中僅僅觀測到微量。
通過2F－ara－A 藥代動力學研究之間的比較得出，2F－ara－A平均血漿總清除率（CL）是79ml/min/m[sup]2[/sup]（2.2ml/min/kg），平均分布容積（Vss）是83 l/m[sup]2[/sup]（2.4 l/kg），個體間的數據差異很大。靜脈注射以及口服磷酸氟達拉濱後，2F－ara－A血漿濃度和血漿濃度時間曲線下面積（AUC）增加均與藥物劑量呈線性關係，而半衰期、血漿清除率和分布容積保持不變，儘管藥物劑量呈線性關係。
口服磷酸福達拉濱後，2F－ara－A血漿濃度在用藥後1-2小時出現，可大約達到靜脈用藥時輸注末血藥濃度的20-30%。在單次或重複用藥後2F－ara－A的平均系統生物利用度為50-65%，且在服用溶液或速釋片後相似。在口服2F－ara－AMP並同時進食，可以觀察到系統生物利用度（AUC）輕度升高（[10%），2F－ara－A血漿峰濃度（Cmax）輕度下降，且Cmax延時出現；終末半衰期未受影響。
· 清除
2F－ara－A主要靠腎臟排出，靜脈注射劑量的40－60%通過尿液排出。在實驗室動物中用[sup]3[/sup]H－2F－ara－AMP進行的藥物總出入量實驗發現，從尿液中可以完全回收放射性標記物。
· 患者特點
腎功能不全的患者出現總清除率下降，說明需要減少藥物的劑量。人體血漿蛋白的體外研究顯示，2F－ara－A沒有顯著的蛋白結合傾向。
哺乳
對大鼠靜脈給藥後獲得的臨床前數據證實磷酸氟達拉濱和/或其代謝產物可從母體血液轉移至乳汁中。在一項圍產/產後期發育毒性研究中，對孕晚期和哺乳期大鼠分別按1mg/kg/日、10mg/kg/日和40mg/kg/日靜脈給予磷酸氟達拉濱。在產後第4天，高劑量組所產幼仔出現體重增加緩慢、發育能力減弱以及骨骼成熟延遲。但是，給藥期也涵蓋了產前發育晚期，應當對此加以考慮。（見“孕婦及哺乳期婦女用藥”部分）。
三磷酸氟達拉濱細胞內藥代動力學
2F－ara－A能被主動轉運到白血病細胞內，在細胞內它首先被再磷酸化為單磷酸鹽，隨後是雙磷酸鹽和三磷酸鹽。三磷酸鹽2F－ara－ATP是細胞內主要的代謝產物，也是目前已知的唯一有細胞毒作用的代謝產物。CLL患者白血病淋巴細胞中的2F－ara－ATP濃度達峰中位時間是4小時，峰濃度差異顯著，中位值約為20μM。白血病細胞內的2F－ara－ATP水平遠高於血漿中2F－ara－A的峰值，這表明藥物在靶位點蓄積。白血病淋巴細胞體外培養實驗顯示，細胞外的2F－ara－A暴露（包括2F－ara－A的濃度和培養時間）與細胞內2F－ara－ATP的濃縮呈線性關係。2F－ara－ATP從靶細胞清除的中位半衰期是15和23小時。
貯藏
室溫（最高溫度30℃）存放。
妥善存放所有藥物，勿使兒童接觸和看見。
妥善存放所有藥物，勿使兒童接觸和看見。
包裝
鋁塑水泡眼包裝，置於可以防止兒童打開的包裝瓶內。
5片/板，3或4板/瓶。即15片/瓶/盒，或20片/瓶/盒。
鋁塑水泡眼包裝，10片/盒。
5片/板，3或4板/瓶。即15片/瓶/盒，或20片/瓶/盒。
鋁塑水泡眼包裝，10片/盒。
有效期
36個月
執行標準
進口藥品註冊標準JX20080251
