《新生血管形態形成及其分子調控機理的研究》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由韓驊擔任項目負責人的重點項目。
基本介紹
- 中文名：新生血管形態形成及其分子調控機理的研究
- 項目類別：重點項目
- 項目負責人：韓驊
- 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
血管的形態發生是胚胎和成年個體新生血管網形成的核心步驟，形態完整的血管網不僅是胚胎髮育的需要，還參與成年個體創傷修復及組織再生等生理過程，而形態異常的血管結構與腫瘤、糖尿病眼底損害等疾病密切相關。我們發現，在成年小鼠條件性剔除Notch信號途徑的關鍵轉錄因子RBP-J，可以引起動物廣泛而嚴重的自發新生血管形成，但形成的新生血管不具有正常的血管形態和功能。結合文獻報導，這些結果提示Notch信號途徑是正常血管形態形成的必需信號。本課題擬在此基礎上，深入探討Notch信號途徑在血管形態形成中對血管內皮細胞、血管平滑肌細胞以及內皮祖細胞的調控作用；明確Notch信號途徑阻斷引起自發新生血管形態形成異常的細胞基礎；闡明Notch信號途徑調控新生血管形成的分子機理及其與其他信號途徑的相互作用。這些研究對於深入了解血管形態形成的分子調控機理，以及在此基礎上開發血管靶向藥物，具有重要的理論和實際意義。
結題摘要
血管的形態發生是胚胎和成年個體新生血管網形成的核心步驟，並與腫瘤、糖尿病眼底損害等疾病密切相關。我們前期研究發現，在成年小鼠條件性剔除Notch信號途徑的關鍵轉錄因子RBP-J，可以引起自發新生血管形成，但形成的新生血管不具有正常的血管形態和功能，提示Notch信號途徑是正常血管形態形成的必需信號。本課題在此基礎上，探討了Notch信號途徑在血管形態形成中對血管內皮細胞和內皮祖細胞的調控作用和機制。主要發現如下。（1）阻斷Notch信號可以引起腫瘤新生血管出芽的增多，但血管形態結構異常，新生血管迂曲增多，同時腫瘤血液供應減少，腫瘤組織缺氧增加。（2）在腫瘤細胞中過表達Notch配體，接種小鼠後可以引起腫瘤新生血管的減少。在此基礎上表達了內皮細胞靶向Notch配體，並證實該可溶性Notch配體可以在體內抑制腫瘤新生血管形成和促使腫瘤血管結構正常化。（3）剔除RBP-J通過Jak-STAT信號通路改變腫瘤的免疫微環境，尤其是巨噬細胞的改變，間接影響腫瘤新生血管的形態形成。（4）Notch信號通過CXCR4調控內皮祖細胞的增殖、動員和遷移，並對早期內皮祖細胞和晚期內皮祖細胞有不同的調控作用。（5）在肝血竇內皮細胞剔除Notch信號途徑影響肝血竇內皮細胞在肝再生中對肝細胞的支持作用，提示Notch信號調控內皮細胞功能。這些研究對於深入了解血管形態形成的分子調控機理，以及在此基礎上開發血管靶向藥物，具有重要的理論和實際意義。
